近日，安斯泰来宣布日本MHLW已经批准其旗下的ADC药物恩诺单抗PADCEV与默沙东K药作为一线治疗根本性不可切除的尿路上皮癌成人患者的联合疗法。

凭借优异的数据，让此联合治疗方案暨9月4日默沙东宣布获得欧盟委员会（EC）批准作为一线疗法后，如此短的时间便通过了日本MHLW的批准。

然而，零星的胜利并无法遮掩K药的困境。

对药圈而言，前两周最大的热点绝对是9月8日康方生物公布依沃西单抗成为全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。结果公布当天，默沙东股价应声下跌，困境已显。

在2028年核心专利悬崖与新药正面硬刚的困境下，K药究竟如何应对，才能在挑战者们的围追堵截下突出重围？

K药成王：从双人对打到大混战

“OK”之战见证了PD-1药物市场的发展，也成就了K药的“药王”之位。

2014年6月，由百时美施贵宝和日本小野公司共同开发的纳武单抗(Opdivo，也称O药)，是PD-1抑制剂里面的“First in class”，率先在日本上市。同年9月，K药在美国通过FDA认证，批准上市。

从2014年上市起，K药便与O药在适应症的深度与广度上开展竞争。

经过两个关键的节点，1）2016年，K药在非小细胞癌（NSCLC）一线治疗领域击败O药；2）2018年FDA适应症数量反超。随后，K药便开始以碾压之姿坐稳了PD-1市场药王的宝座。

直至2023年，K药凭借250亿美元的销售额超越修美乐，成为新的全球“药王”。

K药的巨大成功也让竞争者们蜂拥而至，自2017年起，PD-1/PD-L1靶点临床试验数量激增。

据Nature Reviews Drug Discovery一篇报告，至2021年底，全球有5683项临床试验正在评估PD-1/PD-L1单抗作为单药疗法或与其他疗法联合使用，较2017年增加了278%。

截至2024年7月31日，我国NMPA/美国FDA共批准20个癌种，26款免疫检查点抑制剂的190个适应症。

其中K药可以参与治疗16个癌种，计约40个适应症，而其市场总额与占比也随着时间一路上升至250亿美元与55%占比。

这表明在上半场，K药借助其先发优势进行快速拓展适应症，从而享受重磅药物专利所带来的经济效益的策略是十分正确的。

数据趋势一片光明，但是2028年的专利悬崖却依然如一把达尔摩斯之剑悬在K药的头顶。

而且深耕单药适应症似乎也在康方生物的依沃西单抗在K药的肺癌大本营翻江倒海后，丧失了可能性。

但是，事实果真如此吗？其实，K药早已经布局了下半场。

下半场：K药的组局之路

Nature Reviews Drug Discovery披露的数据显示，2022年，全球PD-1/PD-L1免疫疗法临床试验数量在连续增长后首次下滑，研发降温。

而临床试验降温，表明药企们对PD-1药物未来的市场规模预期趋向稳定，入场布局的玩家数量也会趋于稳定。

这表明下半场，将是存量玩家们在可预期的存量市场里的竞争。

美国管理学家迈克尔·波特在《竞争战略》一书里面提到三种卓有成效的竞争战略，它们是总成本领先战略、差别化战略和专一化战略。如果不想卷价格，必须与竞争者间形成差异化。

据统计，目前已有包括安进、山德士、三星Bioepis、齐鲁制药在内的近10家药企的K药生物类似药进入临床试验阶段，最快的已进入III期临床。

对于K药而言，在2028年专利悬崖到期后，陷入与me too企业的价格战中绝对是其不想面对的噩梦。

要想破局，其必须找到与竞争者间的差异化优势。

对于K药来说，联合治疗就是其差异化优势。经过FDA官网数据统计，笔者发现K药目前在FDA批准的42项适应症里面包括16项联合治疗（培美曲塞、铂类化疗、紫杉醇等）。

据默沙东官网，该公司主导开展的K药研究多达1600多项，涉及“各种癌症和治疗环境”。仅K药与仑伐替尼联合，就超过15个临床试验。

图1 2020年正在进行的K药与仑伐替尼联合疗法项目

图片来源：文献[2]

这样的布局下，K药面临的困境会比多数人预期中大幅减小，为何？

因为，K药的联合疗法布局对于维持其专利到期与其他创新药挑战后的市场份额而言有三大好处：

第一，药效决定一切，对于药王而言，避开专利悬崖的方法其实很简单，做自己的me better。K药布局大量的联合疗法提升自己的药效，将大大降低未来K药单药仿制药药效对其联合疗法的冲击。

第二，目前创新药如康方生物依沃西单抗仅仅挑战成功了K药的单药效果，而是否能够战胜K药的联合疗法有待研究，布局联合疗法将会大幅提升挑战者的挑战难度并延缓其挑战进度。

第三，K药与其他药物的联合疗法将奠定K药作为基石药物的地位，K药的份额将会通过与其他药物的“捆绑销售”大幅增加。

这样的战略布局下，K药成功把下半场拖入了团体战，挑战者们单独挑战K药将会显得势单力薄。

因此，对于其他挑战者而言，抓住机会同样联合其他高效药物，合力快速挑战药王的核心适应症领域，并击溃其联合疗法也许才是最优解。

值得注意的是，康方生物在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，首次对外发布了其自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西联合或不联合新一代CD47单抗莱法利一线治疗PD-L1阳性（CPS≥1）复发转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）的优异II期临床研究成果。并且，康方生物依沃西联合莱法利对比帕博利珠单抗方案一线治疗PD-L1阳性R/M HNSCC的III期研究已经启动。

此外，依沃西还即将新启动3个III期临床研究，包括依沃西联合AK117（CD47）联合方案一线治疗PD-L1阳性头颈鳞癌（vs帕博利珠单抗），依沃西联合方案一线治疗胆道癌（vs度伐利尤单抗联合方案），以及依沃西联合方案一线治疗胰腺癌。

所以，在下半场的药王之争中，单药的胜利也许不再关键，药物协同的力量才会起到决定性的作用。

K药的未来究竟如何，拭目以待。

参考文献：

1.Powles T,Valderrama BP,Gupta S,Bedke J,Kikuchi E,Hoffman-Censits J,Iyer G,Vulsteke C,Park SH,Shin SJ,Castellano D,Fornarini G,Li JR,GümüşM,Mar N,Loriot Y,Fléchon A,Duran I,Drakaki A,Narayanan S,Yu X,Gorla S,Homet Moreno B,van der Heijden MS;EV-302 Trial Investigators.Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer.N Engl J Med.2024 Mar 7;390(10):875-888.doi:10.1056/NEJMoa2312117.

2.The LEAP Program:Lenvatinib Plus Pembrolizumab for the Treatment of Advanced Solid TumorsMatthew H Taylor,Emmett V Schmidt,Corina Dutcus,Elaine M Pinheiro,Yasuhiro Funahashi,Gregory Lubiniecki&Drew Rasco.https://doi.org/10.2217/fon-2020-0937

3.《209 vs 93：K药销售额碾压O药的原因？》，生物制药进展杂评

4.《最新整理，针对20个癌种，26款免疫检查点抑制剂的190个适应症（截止7月31日）》，学术部

5.FDA官网

6.各公司官网

转载来源：药智新闻