MSLN，下一个黄金靶点？

橙子2024-06-12 22:45

在2024ASCO上，荣昌生物披露了RC88的首次人体Ⅰ/Ⅱ期临床数据。

在卵巢癌(OC)队列中，截至2024年3月22日，2.0mg/kg组共有31例患者接受了2至4线既往治疗，可进行疗效评估。其中ORR为45.2%(cORR41.9%)，中位DoR为8.02个月。

在非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)队列中，16例可评估患者的ORR为31.3%（cORR25%），其中MSLN高表达患者的ORR、cORR、中位PFS和中位DoR分别为41.7%、33.3%、6.87个月和9.13个月。

在宫颈癌(CC)队列中，18例可评估患者的ORR为33.3%（cORR27.8%）。在接受≥2线治疗的12例患者中，ORR为41.7%（cORR33.3%）。

目前，铂耐药卵巢癌标准治疗方案化疗的ORR为12%，这项研究的ORR为45.2%(cORR41.9%)，令人鼓舞的结果显示了RC88在显著改善MSLN表达的晚期实体瘤患者预后方面的潜力。

RC88在ASCO的精彩亮相有望吸引MNC的目光，鉴于MSLNADC布局的企业较少，期待RC88的授权。

新抗癌“明星”靶点

间皮素基因（MSLN）位于染色体16p13.3，其基因全长8kb，cDNA大小为213bp，17个外显子，编码628个氨基酸。MSLN基因编码一个71KD的前体蛋白。该前体蛋白可被弗林（furin）蛋白酶水解为两个部分：其中一个片段为间皮素（MSLN），分子量为40kDa，通过糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜表面；另一个片段为巨核细胞集落刺激因子（MPF），分子量为31kDa，可被释放入血或进一步稀释。

MSLN在恶性间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中呈现高表达。在健康组织中，MSLN表达有限，仅表达于胸膜、腹膜和心包的正常间皮细胞，但在恶性间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌等恶性肿瘤中高表达，与癌细胞的增殖，局部侵袭、转移和抗凋亡关系密切。具体而言，MSLN被发现表达于90%的间皮瘤、80%~85%的胰腺癌、60%~65%的卵巢癌、60%~65%的肺癌等。

整体而言，MSLN由于在正常组织中表达有限，在多种恶性肿瘤中过表达，因此是靶向治疗的理想候选。

多种打法齐上阵：ADC、CAR-T、多抗

目前针对MSLN靶点在研的药物类型包括CAR-T/TCR-T细胞疗法、抗体类药物、抗体偶联药物（ADC）、癌症疫苗等。

（1）ADC药物

作为至今还没有任何药物上市且最高仍在II期阶段的靶点，MSLNADC的研发也是在挑战和机遇中前行，各大MNC在其临床开发过程中同样也经历着波折。然而在这样一个在研管线并不算多的领域，荣昌生物和诺纳生物两家本土企业却迈出了积极的步伐。

表1：MSLNADCⅡ期在研管线

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数据来源：药智数据

Anetumabravtansine（Bay94-9343）是拜耳旗下的一款MSLNADC药物，由全人源抗MSLN抗体通过氨基偶联与微管抑制剂美登素DM4组成，Anetumabravtansine的DAR为3.2，具有旁杀伤效果（BystanderEffect）。

Anetumabravtansine的开发并非一帆风顺。2022年，Anetumabravtansine二线治疗间皮素阳性的恶性胸膜间皮瘤，与长春瑞滨相比，并未改善无进展生存期。研究纳入248例经一线铂类/培美曲塞联合或不联合贝伐珠单抗治疗失败的患者，按2：1的比例分予Anetumabravtansine6.5mg/kgd1q21(166例)或长春瑞滨30mg/m2q7(82例)，中位无进展生存期分别为4.3个月和4.5个月（HR=1.22，P=0.86)，中位总生存期分别为9.5个月和11.6个月（HR=1.07，p=0.66）。

除了单药外，拜耳正探索Anetumabravtansine联合K药二线治疗间皮瘤，在2023WCLC上，拜耳披露了这项Ⅱ期研究的结果，18例患者接受anetumabravtansine和帕博利珠单抗联合治疗，17例患者接受帕博利珠单抗单独治疗，联合用药组和单药组的ORR分别为11%（2/18）和6%（1/17），中位无进展生存期分别为12.2m和3.9m。

就二线胰腺癌的治疗，Anetumabravtansine联合O药并未实现缓解，联合O药和吉西他滨同样未实现缓解，SD达100%，拜耳仍将探索Anetumabravtansine联合O药及吉西他滨治疗胰腺癌的潜力。

RC88是荣昌生物自主研发的靶向MSLN的ADC药物，2018年11月获批在中国开展I期临床试验，目前正处于II期临床试验阶段。2023年12月，RC88用于妇瘤的一项Ⅱ期临床试验申请获得美国FDA许可，即将在美国、中国、欧盟等多个国家和地区开展国际多中心临床研究。

除了单药使用，荣昌生物还为RC88积极拓展PD-1药物联用策略。2023年3月16日，RC88联合特瑞普利单抗在晚期恶性实体瘤患者安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效的开放、多中心I/IIa期临床研究在我国获批。2023年6月26日，荣昌生物与信达生物达成合作，将合作探索PD-1抑制剂信迪利单抗与包括RC88在内的两款ADC联用的临床研究。

（2）CAR-T药物

目前，近十家企业布局MSLNCAR-T的研发，不难看出，MSLNCAR-T国内企业布局居多，反映了中国创新药企业对CAR-T疗法的高度关注。

表2：MSLNCAR-T在研管线

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数据来源：药智数据

BZD1901是上海细胞治疗集团自主研发的自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物。在2022ASCO上，上海细胞治疗集团披露了BZD1901的Ⅰ期结果，研究纳入9名受试者，在6名可评估的患者中，ORR达33.3%；在PD-L1阳性的患者中，ORR达66.7%。2023年5月，BZD1901项目成功获得FDA孤儿药资格认定（ODD），用于治疗间皮瘤。

ATA2271是AtaraBiotherapeutics旗下一款MSLNCAR-T，2020年底，拜耳曾就Atara的两个间皮素CAR-T项目（ATA2271在内）达成了6.7亿美元的合作协议。但由于ATA2271在一期出现致人死亡的严重不良事件，2022年5月，拜耳结束与AtaraBiotherapeutics的合作伙伴关系。

PM3006为普米斯生物旗下靶向间皮素（MSLN）的CAB-T细胞疗法，目前处于临床Ⅰ期，主要研究目的是探索靶向MSLNCAB-T细胞疗法的临床应用初步安全性和有效性。初步研究结果显示，患者对MLSNCAB-T具有良好的耐受性，爬坡剂量已到达1×107cells/kg，尚未发现剂量限制性毒性；在3×106cells/kg剂量下，3例患者中有2例患者出现了靶病灶的缩小，其中一例患者靶病灶缩小达到26.89%。

（3）抗体类药物

近年来随着抗体工程和抗体生物学领域的研究进展，国内外很多药企以及实验室将目光转向双抗以及多抗，双抗和多抗具有很大的研发和治疗潜力。

Harpoon的HPN536是一种三特异性T细胞激活结构，被用于治疗表达间皮素的实体瘤。除了与CD3和间皮素结合外，HPN536还与血清白蛋白结合，以增加该分子的血浆半衰期。

AMG305是安进基于其专有双特异性T细胞衔接器分子技术平台开发的一种靶向钙粘蛋白-3（cadherin-3，CDH3）和MSLN的双特异性抗体，是全球首款进入临床阶段的CDH3/MSLN双抗药物。安进于2023年在clinicaltrials.gov网站上登记了AMG305一项开放标签、非随机临床试验，拟纳入260例受试者，预计将于2023年6月15日开始，并于2026年10月11日完成。

表3：部分靶向MSLN的双抗/多抗药物

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