我们能精准找到那些出错的蛋白质吗？

一种被称为“靶向蛋白质降解”（targeted protein degradatio，TPD）的技术，它就像是给我们的细胞装上一个精准的“导航系统”，能够直接找到并清除那些引起疾病的错误蛋白质。

3月12日，华东师范大学生命科学学院研究员叶海峰团队带来一个名为ΔTrim-TPD的新型靶向蛋白质降解系统。相关论文发布在《细胞》（Cell）杂志子刊——《Molecular Cell》上。

近日，叶海峰在接受澎湃科技采访时介绍，这项技术最突出的优势在于：它高度精准的可控性和模块化设计，使得TPD技术的应用更为灵活和广泛。此外，该技术还实现了高达80%的蛋白降解效率，分钟级别的降解速度和灵活的调控方式。

新技术应用范围更广

TPD技术正在不断发展，但还面临很多挑战。一方面，目前广泛使用的蛋白质降解剂虽然在清除特定蛋白质方面非常有效，但它们可能不够“挑剔”，有时候也会误伤那些正常的、对身体有益的蛋白质。此外，有些蛋白质降解技术需要在开始工作之前对目标蛋白质进行特殊的“标记”处理，这一额外的步骤限制了它们的应用范围，因为并不是所有的蛋白质都容易或适合被这样处理。

针对这些挑战，叶海峰团队开始研究如何突破这些掣肘。据他介绍，ΔTrim-TPD的设计灵感来源于一项早期的技术——Trim-Away，这种技术通过向细胞内注射特定的抗体，实现对病态蛋白质的精准“定位”，并借助一种叫做E3泛素连接酶的“天然剪刀” Trim21 来“剪切”并清除这些蛋白质，“Trim-Away技术的一个突出优点是它不需要对目标蛋白进行任何预处理就能实现降解，而且通过选择不同的抗体，它几乎可以针对任何蛋白质进行操作。”

“不需要对目标蛋白进行任何预处理”，这使得这项技术可以应用于几乎所有类型的蛋白质，不论是内源性的还是外源性的。这极大地扩展了其在生物医学研究和疾病治疗中的应用潜力，不仅简化实验流程，还增加了治疗策略的可行性。

“特别是肿瘤、病毒感染、代谢性疾病和心血管等疾病，都与特定蛋白质的异常表达有关。ΔTrim-TPD技术能够精确降解这些关键蛋白，为治疗这类疾病提供新的策略。”叶海峰说道，但尽管治疗应用广泛，ΔTrim-TPD技术对于一些不可溶的蛋白聚集体降解效果有限，“这可能会限制其在神经退行性疾病方面的应用。”

至于ΔTrim-TPD是否会推动TPD技术走向临床应用，叶海峰说，尽管TPD技术在生物医学研究中展现出巨大潜力，但其在临床应用中的广泛应用仍面临诸多挑战，包括特异性和选择性问题、药物递送和稳定性问题、监管和伦理考虑等。

助力TPD技术走向临床

据叶海峰介绍，ΔTrim-TPD技术作为一种新兴的TPD方法，有潜力在以下几个方面提供改进，从而推动TPD技术向临床应用迈进：首先，通过利用特异性高的抗体和改进的E3泛素连接酶，ΔTrim-TPD可能更精确地靶向疾病相关蛋白，减少对非目标蛋白的影响。其次，ΔTrim-TPD能够减少对蛋白质预处理和复杂化学修饰的需求，它可能简化药物的设计和生产过程，加速从实验室到临床的转化。同时，通过光控或化学小分子控制的策略，为精确调控治疗提供可能，可以增强治疗的安全性和有效性。

当然，这一技术的开发研究过程中挑战重重。在叶海峰看来，最大的难点就是：如何在不减少对靶蛋白降解效果的同时，引入不同的调控方式（如光调控和化学小分子调控），并实现分钟级别的快速降解。

为达到这一目的，研究人员首先进行Trim21蛋白的改造和筛选，当获得最优版本 ΔTrim21之后，又进行了几十种调控方案的设计，在细胞内进行动力学验证，并优化了系统的组成。最终开发出了能够在不牺牲降解效果的前提下，通过不同调控方式实现分钟级快速降解的三种ΔTrim-TPD系统。

至于ΔTrim-TPD未来的研究方向，叶海峰表示，可能会集中在增强特异性和降解效率，扩展靶蛋白范围，临床适应性研究三个方面。虽然ΔTrim-TPD已经展示了高效的蛋白质降解能力，但进一步提高其对特定靶蛋白的特异性和降解效率仍是研究的重点。且目前的ΔTrim-TPD技术可能只验证了一部分蛋白的降解效果。未来的蛋白研究范围可能会扩展至那些传统上被认为“不可成药”的蛋白质。

“临床适应性研究方面，将ΔTrim-TPD技术转向临床应用是一个重要的努力方向，这包括评估其在动物模型和最终在人类中的安全性、有效性，以及寻找适合人体使用的组织特异性递送系统。”叶海峰告诉澎湃科技。

转载来源：澎湃新闻 作者：姚易琪