曾为阿尔兹海默病治疗领域带来曙光的Aduhelm在上市三年后被放弃。

当地时间2024年1月31日，美国渤健公司（BIIB.US）宣布会重新安排其在阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）领域的资源，将停止阿尔兹海默病治疗药物Aduhelm（通用名aducanumab，阿杜那单抗）的开发和商业化，将所有权利归还发明该药物的瑞士药企Neurimmune。

渤健还将终止一项名为Envision的临床研究。Aduhelm于2021年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）“加速批准”上市，那是自2003年以来，FDA首次批准阿尔兹海默病新药上市。根据FDA的要求，渤健需要在Aduhelm上市后进行4期验证性研究，即Envision研究。

渤健在公告中表示，通过移交Aduhelm，公司将为Leqembi（通用名lecanemab，仑卡奈单抗）的开发腾出资源。Leqembi由渤健和日本卫材药业合作开发，于2023年7月获FDA“完全批准”上市，为20年来首款获FDA完全批准的阿尔兹海默病新药。此外，渤健还将加速开发靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080和口服小分子抑制剂BIIB113。

阿尔兹海默病俗称“老年痴呆症”，是一种神经退行性疾病，多发于65岁以上人群，患者通常会出现记忆力衰退、学习能力减弱、情绪调节障碍、运动能力丧失等症状。目前全球约有5000万人罹患此病。

阿尔兹海默病被认为是新药研发的“黑洞”，其发病机制至今未明，目前针对该疾病的药物研发都是基于各种假说进行的，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。Aduhelm和Leqembi都是基于β-淀粉样蛋白假说开发的单克隆抗体药物。

美国药品研究和制造商协会（PhRMA）的一份报告显示，过去20年间，研发治疗和预防阿尔兹海默病药物的尝试失败约146次，投入超6000亿美元研发费用，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。

一款争议不断的药物

Aduhelm的研发和上市之路充满争议。

2005年，在瑞士阿尔卑斯山举行的一场科学峰会上，Neurimmune公司的研究人员制定了一项计划——通过研究那些高龄而未患痴呆症的人来寻找阿尔兹海默病新疗法。

他们选择的方向是清除β-淀粉样蛋白。β-淀粉样蛋白是人体自己产生的物质，在健康人的大脑内可以被清除，但在人脑老化的过程中，它会在脑内过度沉积，形成有毒的斑块，破坏神经细胞，导致认知功能受损。科学家们针对这一现象展开大量研究，发现虽然可以成功减少或清除β-淀粉样蛋白，但却无法干预患者的认知能力衰退，使“淀粉样蛋白假说”蒙上阴影。

Neurimmune的研究人员发现，健康的老年人天然具有抗淀粉样蛋白抗体，于是他们在实验室中复制这种抗体，开发出了Aduhelm。它能够选择性地与阿尔兹海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，清除患者大脑中的β-淀粉样沉积蛋白。

2007年，渤健从Neurimmune引进了Aduhelm，同年携手卫材在全球范围内合作开展该药物的开发和商业化。

2015年，一项200人入组的小型安慰剂对照研究显示，Aduhelm显著减少了阿尔兹海默病患者大脑中的淀粉样斑块，而且似乎减缓了患者认知能力下降的进程。这项试验出人意料的成功为阿尔兹海默病治疗领域带来曙光。

随后，渤健开启两项设计思路相同的3期临床试验，分别为Emerge和Engage，共招募了约3300名阿尔兹海默病患者。这两项试验旨在验证使用Aduhelm治疗18个月后，其减缓认知能力衰退的效果是否比安慰剂更好。

2019年3月，渤健披露了前述两项试验相互矛盾的中期结果，在Emerge研究中，主要终点指标显示出治疗趋势，而在Engage研究中，主要终点指标没有统计学意义。当年3月21日，渤健承认Aduhelm的失败，并宣布中止两项试验。

但当时的渤健首席科学家阿尔·桑德罗克（Al Sandrock）没有放弃，通过深入研究原始数据，他认为无效分析是一个巨大的错误，Aduhelm可能有效。2019年春天，渤健发起一项名为“玛瑙计划”（Project Onyx）的秘密行动，以挽救Aduhelm。

2019年5月，桑德罗克联系FDA神经科学主管比利·邓恩（Billy Dunn），在一场神经病学会议上，两人进行了一场非正式会议。桑德罗克阐明了Aduhelm可能减缓阿尔兹海默病进展的观点，希望邓恩可以帮助他将药物推进上市。

随后6个月，FDA和渤健合作收集和分析Aduhelm的数据，并纳入拟上市申请中。这引起美国国会的注意，国会随后对该过程展开调查，称该过程“充斥着违规行为”，包括不恰当的合作和未公开的互动，引发国会对“FDA失误的严重担忧”。

2019年10月，渤健披露了3285名实际入组的参与者的受试结果，Engage研究仍未显示出治疗意义，Emerge研究的高剂量组具有显著的治疗意义，与安慰剂相比，改善认知功能的主要终点指标——临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分减少22%。

基于这一结果，渤健向FDA提交Aduhelm的上市申请，但被FDA专家委员会以压倒性票数否决。

在2020年12月5日举行的一场听证会上，英国阿尔兹海默病协会（British Alzheimer's Association）对Aduhelm的有效性表示怀疑，而美国阿尔兹海默病协会（American Alzheimer's Association）强烈建议FDA批准该药物上市。

2021年6月7日，根据可使用生物标志物替代治疗终点的加速批准原则，FDA不顾独立专家委员会的反对，加速批准Aduhelm上市，并表示该药物适用于所有阿尔兹海默病患者，而不仅仅是临床试验所包含的早期阿尔兹海默病患者。这导致一名FDA专家委员会成员辞职抗议，他称这“可能是美国近代史上最糟糕的药物批准决定”。

在上市前定价时，渤健聘请第三方机构对25家保险公司和120名神经科医生进行调研，测试他们对不同价格的反应。最终报告显示，如果想让更多的患者有药可用，每年的费用应为15000-20000美元；如果想减少付款人和医生的抵制，定价应低于40000美元/年；如果想收入最大化，定价应超过40000美元/年。

渤健最终为Aduhelm定价56000美元/年，引发神经学家的愤怒，并直接影响到对Aduhelm的需求。获批一个月后，渤健主动要求FDA限制Aduhelm的适应证范围，表明该药物仅适用于早期阿尔兹海默病患者。

Aduhelm的安全性也引发不少担忧。除脑出血和脑肿胀外，FDA的不良事件报告系统（FAERS）在2021年12月首次报告4例接受过该药物治疗的患者被诊断为ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常），最为严重的一例是死亡。2022年，又有3例死亡病例被报告。

2022年初，卫材宣布放弃Aduhelm，将该产品全权交给渤健，两家公司后来又共同推进同机制药物Leqembi的研发。

商业化失败并面临强大对手

渤健放弃Aduhelm不是一个令人意外的决定。由于前述种种争议，该药上市后业绩惨淡。从上市到2021年底，其销售额仅为300万美元；2022年全年，该药的销售额为480万美元；2023年前9个月，销售额不足1100万美元。

在商业化成绩不佳的情况下，继续进行Envision研究是一种负担。该试验预计到2026年才能初步完成试验，需投入的费用不菲。

渤健这两年的总体业绩并不乐观。2022年，该公司全年营收101.73亿美元，同比下降7%；2023年上半年营收49.19亿美元，同比下滑4%，净利润为9.81亿美元，同比下滑23.2%。2023年7月，渤健发布“Fit for Growth”计划，裁员上千人。

另一方面，阿尔兹海默病赛道“追兵将至”，迫使渤健不得不将有限的资源投入Leqembi。2023年7月6日，FDA宣布完全批准Leqembi上市，使其成为20年来首款被FDA完全批准的阿尔兹海默病新药。《科学》（Science）杂志将其列入2023年度十大科学突破之一。

与Aduhelm不同，Leqembi在临床试验中的有效性较为明确。Leqembi的3期临床试验数据显示，在使用该药物18个月后，主要疗效终点（临床痴呆量表评分）平均下降1.21分，安慰剂组平均下降1.66分（评分降低越少表示病情进展越慢），相当于Leqembi可延缓疾病进展27%。

2024年1月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）宣布批准Leqembi在中国上市，商品名为“乐意保”。据北京日报报道，该药将于2024年7月中旬在中国上市，预计定价2508元。

美国跨国药企礼来（LLY.US）的Donanemab被认为是下一个最有希望获批上市的阿尔兹海默病新药，成为Leqembi的有力竞争者。2023年7月17日，礼来公布Donanemab的3期临床研究结果，该药可使轻度痴呆患者认知能力下降速度减缓35%，使疾病进入下一阶段的风险下降39%。

据悉，FDA已授予Donanemab生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，如果进展顺利，该药预计将于2024年下半年获批上市。据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网2023年11月14日公示，该药物在中国的新药上市申请已被拟纳入优先审评。

文章来源：澎湃新闻

作者：曹年润