1月26日，国家药监局官网显示，诺和诺德司美格鲁肽片获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市, 用于治疗2型糖尿病。这是国内首个获批上市的口服GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂。

司美格鲁肽片（商品名：Rybelsus）是司美格鲁肽的口服剂型，由司美格鲁肽和吸收增强剂SNAC组成。SNAC可以局部升高pH从而保护司美格鲁肽不被蛋白酶降解，另一方面还能促进司美格鲁肽跨细胞转运来增强胃内吸收。

据医药魔方，口服司美格鲁肽的降糖效果在10项PIONEER临床试验中得到证实，共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER项目的一系列“头对头”临床试验分别证实了口服司美格鲁肽在降低HbA1c、减轻体重方面较西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽具有显著优势，而且口服司美格鲁肽具有与其他GLP-1药物一致的安全性和耐受性，最常见的不良事件主要是恶心。

并且，试验结果显示，服用剂量越大，降糖效果越好。在诺和诺德公布的PIONEER PLUS 3期试验中，在需要强化治疗的2型糖尿病患者中，在1至3种稳定剂量的口服降糖药物基础上，加用口服司美格鲁肽25mg和50mg与14mg进行疗效和安全性比较。该试验达到其主要终点，即展示了52周时口服司美格鲁肽25mg和50mg治疗组相比14mg治疗组，实现了更优的HbA1c降幅（糖化血红蛋白）。

不过值得注意的是， 胃肠道事件在剂量递增阶段最为显著，相比于口服司美格鲁肽14mg，在口服司美格鲁肽25mg和50mg中更为常见。也就是说，服用剂量越大，不良反应越明显。

在司美格鲁肽片的糖尿病适应症获批上市后，市场更为关注的是其减重适应症何时能够上市。据药物临床试验登记与信息公示平台，司美格鲁肽口服剂型的减肥适应症仍在三期临床阶段。

诺和诺德试验数据表明，口服司美格鲁肽50mg具有良好的减重效果。据诺和诺德官网消息，2023年5月，诺和诺德公布，在OASIS1试验中，口服司美格鲁肽50mg在肥胖症和超重患者中实现15.1%的减重。

OASIS1是一项为期68周的疗效和安全性试验，在667名成年肥胖症或超重并伴有至少一种合并症的患者中，每日给药一次口服司美格鲁肽50mg与安慰剂进行比较用于体重管理。两个治疗组均结合生活方式干预。该试验达到其主要终点，在68周时，口服司美格鲁肽50mg相比于安慰剂展示出了具有显著统计学意义更优的体重降幅。

不过，与上述试验出现不良反应的规律相似，在此项试验中，口服司美格鲁肽50mg最常见的不良事件为胃肠道事件，绝大多数为轻中度，随治疗时间延长可逐渐减轻。胃肠道事件主要发生在剂量递增阶段。 

此前，即2021年2月，司美格鲁肽注射液已在我国获批上市。目前，国内的司美格鲁肽剂型可以分为司美格鲁肽注射液、司美格鲁肽片两种。司美格鲁肽注射液的规格有2mg/1.5 mL（1.34mg/mL）、4mg/3 mL（1.34mg/mL），一周注射一次；司美格鲁肽片的规格有3mg、7mg、14mg，每日口服一次。

目前在国内，虽然司美格鲁肽注射液没有获批减肥适应症，但许多人自行购买用于减肥已是蔚然成风，在口服版上市后，几乎可以肯定类似的情况会再一次发生。

不过，除了没有获批减肥适应症这一风险点外，使用口服的司美格鲁肽用于减肥，还有另一大困难。

单看司美格鲁肽的注射剂型和口服剂型的规格可以发现，口服剂型的剂量相较注射剂型更大。这是因为口服剂型要想达到注射剂型的血药浓度，需要更大的剂量。SUSTAIN系列和PIONEER系列研究发现，7mg、14mg口服司美格鲁肽片分别与和0.5mg、1.0mg皮下注射的司美格鲁肽具有相似的血药浓度。

但是司美格鲁肽的口服剂型要想达到和注射剂型一样的效果，并不仅是单纯增加剂量就可以实现。这由司美格鲁肽的分子结构决定。司美格鲁肽是一种多肽分子，而这种分子药物在口服中易受酶降解、渗透性低、受胃肠道环境影响严重等，导致口服的生物利用度低。

此前便有自行购买海外口服司美格鲁肽片剂的消费者向界面新闻记者透露，口服不仅剂量大，而且效果也一般。

而司美格鲁肽口服剂型则采用了一种口服递送技术，如开头所说，司美格鲁肽片在原有司美格鲁肽分子的肽链基础上加入了吸收促进剂SNAC，从而保护进入胃内的司美格鲁肽分子减少被胃蛋白酶降解，增加口服给药途径的生物利用度。

此外，司美格鲁肽片还是国内第一款口服多肽药物，这也就意味着后续类似的口服多肽药物获批的可能性更大。目前，国内也有多家药企正在研发口服多肽GLP-1药物，华东医药、先为达、闻泰医药等均有所布局。

文章来源：界面新闻

作者：唐卓雅