美国北卡罗来纳大学教堂山分校（The University of North Carolina System at Chapel Hill）的药理学家布莱恩·罗斯（Bryan L. Roth）和加州大学旧金山分校（the University of California, San Francisco）的药物化学家布莱恩·斯科特（Brian Shoichet）领导的团队使用蛋白质结构预测工具AlphaFold 识别数十万种潜在的新迷幻分子，可能有助于开发新型抗抑郁药，证明了AlphaFold 在新药研发中的能力。相关研究已于当地时间2023年12月21日在论文预印本平台bioRxiv上发表，未经同行审评。

当地时间2024年1月18日，《自然》（Nature）杂志报道了这一发现，称该研究首次表明，对于药物发现来说，AlphaFold 预测的蛋白质结构与实验衍生的蛋白质结构一样有用。相比之下，后者可能需要花费数月甚至数年时间，而前者只需按一下按钮。“这一发现毫无疑问推动了AlphaFold 的发展。”《自然》的报道写道。

AlphaFold 是总部位于英国伦敦的DeepMind 开发的人工智能（AI）工具。2020年，DeepMind 推出 AlphaFold2，改变了人们对蛋白质及其相互作用的理解方式。2023年10月底，DeepMind 又推出 AlphaFold3，可以预测蛋白质数据库（PDB）中几乎所有分子的结构，被认为有望改变药物发现的“游戏规则”。

与疾病相关的蛋白质分子结构已经在制药行业中被用来识别和改进不够完善的药物。一些科学家开始怀疑AlphaFold 的预测是否能代表新药研发的“金标准”实验模型。

“媒体有很多炒作。每当有人说‘某某工具将彻底改变药物发现’时，总会引起各方怀疑。”斯科特说。据他统计，过去至少有十多项研究都发现，当AlphaFold在蛋白质-配体对接的建模方法中识别潜在药物时，不如X射线晶体学等实验方法获得的蛋白质结构有用。

蛋白质-配体对接方法在药物发现的早期阶段很常见，主要模拟数亿或数十亿种化学物质如何与靶蛋白的关键区域相互作用，以识别改变蛋白质活性的化合物。过去的研究发现，AlphaFold 预测的蛋白质结构在筛选可与特定蛋白质结合的化合物方面表现很差。

罗斯和斯科特的团队在检查由AlphaFold 预测的两种精神疾病相关蛋白质结构时，与现有药物进行了对照，得出了相似的结论。他们想知道，AlphaFold 预测出来的蛋白质结构和实验室做出来的蛋白质结构相比，后者能结合的化合物是不是更多。

为了验证，该团队使用两种蛋白质的实验结构来虚拟筛选数亿种潜在药物，并用从AlphaFold 数据库中提取的蛋白质结构模型进行了相同的筛选，合成了数百种最有潜力的化合物，然后在实验室中测量它们的活性。

AlphaFold 预测的蛋白质结构和实验衍生的蛋白质结构筛选出来的候选药物完全不同，但命中率（能够改变蛋白质活性的化合物比例）几乎相同。AlphaFold 预测的蛋白质结构确定了最能有效激活血清素受体的化合物，“迷幻药之王”LSD也通过部分激活血清素受体起作用。这表明，AlphaFold 预测的蛋白质结构所筛选出来的化合物可能成为抗抑郁新药。斯科特说：“这是一个真正的新结果。”

瑞典乌普萨拉大学（the University of Uppsala in Sweden）的计算化学家简·卡尔森（Jens Carlsson）团队发现，AlphaFold 善于识别热门靶点G蛋白偶联受体药物，命中率约为60%，不过相关论文尚未发表。“我对AlphaFold 预测的蛋白质结构有信心，它可能会改变药物发现的正常途径。”卡尔森说。

加拿大不列颠哥伦比亚大学（the University of British Columbia in Vancouver）的结构生物学家斯瑞拉姆·萨卜拉曼（Sriram Subramaniam）说，斯科特和罗斯团队挑选的两种蛋白质非常适合使用AlphaFold 来预测，相关蛋白质的实验模型、药物与它们结合的区域的详细图谱都很容易获得。

AI制药先驱、美国薛定谔公司（Schrodinger, Inc.）的研发总裁凯文·阿克萨亚（Karen Akinsanya）认为：“这不是灵丹妙药。预测的结构对一些药物靶点有帮助，但对另一些则没有帮助，而且并不总是清楚哪个适用。即使预测的蛋白质结构可以帮助识别线索，通常也需要更详细的实验模型来优化特定候选药物的特性。”

斯科特同意AlphaFold 预测并非普遍适用的观点，“有很多预测模型我们都没有尝试推进过，因为我们认为它们太糟糕了。”他估计，在大约三分之一的案例中，AlphaFold 预测的结构可以助推项目启动，从而将项目的时间缩短几年。

科学家们表示，这些工具不会完全取代传统实验，但它们帮助寻找新药的潜力不应该被忽视。卡尔森说：“很多人希望AlphaFold 能够解决所有事情，许多结构生物学家想寻找自己仍然被需要的理由。找到平衡很困难。”

文章来源：澎湃新闻

作者：曹年润