11月30日，由生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段生物科技公司英矽智能宣布，已启动潜在“全球首创”PHD抑制剂ISM5411的临床试验用于炎症性肠病治疗（IBD）。

至此，英矽智能的临床管线数量已追平目前AI制药赛道市值排名第一的公司——美国Recusion Pharmaceuticals。

据英矽智能官方公众号，ISM5411由英矽智能自有Pharma.AI药物研发平台赋能设计与开发，是第五个进入临床阶段的AI新药项目。正在进行的1期临床试验（NCT06012578）计划招募76名健康受试者，旨在评估口服候选药物在递增剂量下的安全性、耐受性、药代动力学特征与食物效应，现已在澳大利亚完成首批健康受试者给药。

英矽智能方面向澎湃科技表示，ISM5411目前正在剂量递增试验中，已完成前两个剂量组的给药。为在更广大的群体中对ISM5411进行评估，其计划在1a期临床试验完成后，于中国、美国等地开展国际多中心临床试验（MRCT），拟开设三个治疗组和一个安慰剂组，具体剂量将根据Ia期研究结果确定。

据悉，IBD是一种病因不明的非特异性慢性肠道炎症性疾病，最主要的两种类型是溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD的常见症状是严重腹痛、腹泻、营养不良等。不仅如此，IBD还会影响身体其它部位，如关节、眼睛、口腔、肝脏、胆囊和皮肤，同时还可能会增加肠道受累部位癌变的风险。

流行病学数据显示，目前全球约有600-800万IBD患者，其中欧洲IBD患者已超过300万，美国IBD患者超过200万。随着社会工业化和生活方式西方化的双重影响，中国的IBD患者数量逐年上涨，近10年涨幅达24倍。有研究预计，到2025年，中国将有近150万IBD患者。

据Evaluate Pharma预测，2028年全球自身免疫性药物市场规模将达到1400亿美元，其中IBD药物市场规模将达到280亿美元，占据20%的市场份额。据Insight数据库，预计未来五年中国IBD药物市场规模将保持持续增长态势，到2024年有望突破100亿元人民币。近年来，IBD已经成为制药界的“新宠”。

英矽智能方面介绍，溃疡性结肠炎和克罗恩病目前都无法治愈，且会使患者罹患结直肠癌的风险提升四倍。目前，IBD标准治疗包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等，主要目的在于消除症状、预防复发，作用机制多以抗炎为主，均不能达到治愈效果。其中，依赖于免疫抑制的IBD疗法可能会导致慢性感染、肿瘤性疾病等不良事件，增加疾病负担。

肠道黏膜修复是近年来IBD疗法开发的新方向，遗传和临床证据显示，肠道黏膜修复与IBD良好预后关系密切。英矽智能的ISM5411选择PHD作为药物靶点，有望通过同时靶向炎症控制、黏膜保护、肠道免疫微环境调节等机制，为IBD治疗提供创新选择。

研究表明，PHD2在调节缺氧诱导引子1α（HIF-1α）的稳定性和转录活性方面起着关键作用，而HIF-1α可驱动肠道屏障保护基因表达。此外，PHD在IBD患者中明显上调，并与炎症细胞因子和细胞凋亡标志物的表达密切相关。这均表明PHD是治疗IBD 的潜力靶点。

该候选药物由英矽智能自有分子生成引擎Chemistry42辅助开发。英矽智能方面介绍，其研发团队基于该平台，针对PHD靶点蛋白结构，进行了基于结构的小分子生成。得到一系列结构新颖、结合模式独特以及活性优异的先导化合物后，科学家团队进一步开展药物化学优化与改造，最终于2022年1月提名ISM5411，这是一款具有肠道限制性的口服PHD特异性抑制剂临床前候选化合物。

据其介绍，ISM5411是一款口服肠道限制性小分子抑制剂。临床前研究显示，ISM5411具有肠道限制性，直接在肠道（IBD疾病靶器官）生效。肠道限制性指通过各种各样的方式，使口服药物富集在胃肠道组织并作用于肠道靶点，减少其全身性的暴露，避免脱靶（off-target）和在靶（on-target）的副作用，因此显示出更良好的安全性。

文章来源：澎湃新闻

作者：曹年润