记者 瞿依贤 5轮模拟审查找出300项缺陷，事先准备300多份miniPPT和350多个问答，翻译2000多份总计超过1000万字的中文文件，200多位员工现场回答了美国药监部门300多个问题……

10月30日，君实生物（688180.SH/01877.HK）几位高管公布了其公司PD-1药物特瑞普利单抗在美国获批背后的故事，上述数据是生产现场核查的部分数据。

特瑞普利单抗10月28日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，收获两项获批适应症，成为中国首个获得FDA批准上市的自主研发和生产的创新生物药。

这是继百济神州（06160.HK/688235.SH）的小分子药物泽布替尼2019年11月获FDA批准后，中国生物医药创新的又一个里程碑。从研发设计、临床、注册、生产到商业化，这款产品能为当下焦灼于“出海”的创新药企提供一些经验。

君实生物首席执行官李宁说，这是FDA批准的第一款治疗鼻咽癌的药物，创新药企要想出海，产品一定要差异化，在海外市场才会有优势；另外还要有熟悉海外市场的国际化团队，从临床研究到注册上市、商业化，如果自己的团队不够强，就找到够强的合作伙伴；此外公司从整体战略也要对产品有准确定位，这款药的研发始于10年之前，有前瞻性的布局才能走到国际化这一步。

了解到，因为疫情的关系，FDA的现场核查数次推迟，这款药的获批时间已经推迟了1年半。君实方面表示，接下来在美国市场会由合作伙伴来推进商业化，鼻咽癌在美国属于罕见病，预计在明年第一季度会有第一个患者使用特瑞普利单抗，2年左右在美国市场可达销售峰值2亿美元。

获批幕后

特瑞普利单抗是首个获批的国产PD-1，2018年12月在中国获批用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

2021年3月，君实生物宣布向FDA滚动提交特瑞普利单抗治疗鼻咽癌的生物制品许可申请（BLA），并获得滚动审评，成为首个向美国FDA提交上市申请的国产抗PD-1单抗，也被FDA授予了孤儿药资格和2项突破性疗法认定。

君实生物从2020年底开始准备这款药在美国的上市申请。2022年2月，君实接受了FDA的线上远程检查，但是FDA对生产现场和临床现场的核查，是批准一款药之前的必要程序。

疫情过去后，FDA对君实生物生产现场的核查在今年5月底完成，对临床现场的核查则在9月完成。

生产现场核查的地点是在君实位于苏州吴江的生产基地，该基地2018年底获得国家药监局批准用于PD-1的生产以后，一共生产了250批次特瑞普利单抗用于临床试验和商业化。

君实生物首席质量官王刚回忆，仅仅是核查之前的材料预审阶段，工厂已经收到了10多轮FDA提的信息要求，其中包括通过4轮FORM-4003信息要求（FDA评审阶段要企业提供的一种信息要求），工厂为检查提供了800多份文件资料。

而为了准备FDA的现场核查，君实内部进行了5轮模拟检查，模拟检查员都是前FDA和世卫组织的监管人员。5轮审查共发现300多项需要整改的缺陷项，君实一一对这些缺陷项进行了整改，同时准备了300多份miniPPT以备回答FDA提出的问题。

值得注意的是，包括李宁、王刚在内，君实生物管理层有5名前FDA的资深审评员和检查员，也另外邀请了4位前FDA的资深检查员。今年5月，FDA到苏州对工厂进行为期10天的现场核查时，这9个人全部在现场支持。

而除了准备mini PPT，君实的生产和质量团队还准备了超过350个与核查相关的问答，这些问答分为六大体系，可以帮助员工在核查期间完整、自信地回答FDA的问题。因为工厂员工大多数都是中国本土员工，过去的文件体系以中文为主，在两年间，君实对超过2000多份文件进行了翻译，翻译的字数超过了1千万字，如今，君实工厂内的双语文件体系已经确立，后续所有的文件都是双语的。

在实际的核查过程当中，君实根据FDA的要求生产了2批原液和1批制剂，最后的评审结果显示，现场生产的原液和制剂全部符合放行标准。

FDA的核查向来以严格著称，除了访谈、文件审阅、生产现场和实验室检测观摩，君实的200多位员工在现场回答了FDA共300多个问题。

王刚说，在核查期间，君实根据FDA的要求提供了1600多份的电子文件和3600多份书面文件。FDA花了20多个小时观摩生产现场和实验室检测，仅在制剂灌装的那一天，FDA的官员就观摩了8个小时。

最终的结果是，生产现场核查顺利通过，没有严重或者是重大的缺陷。

具体到临床现场，中山大学肿瘤防治中心院长、教授徐瑞华是美国获批所提交两项临床研究的主要研究者，FDA在中国检查了3家特瑞普利单抗的临床中心，中山大学肿瘤防治中心是其中入组人数最多的。

徐瑞华说，FDA在其中心核查了9天，核查内容包括：看医生怎么和病人进行交流，怎么做知情同意，病人怎么去病房接受治疗，接受治疗的过程中医生、护士、研究助理、药剂师怎么操作，病房在哪里，药房在哪里，药房怎么管的，所有的原始数据都要核查。发现了问题之后，FDA会通过自己带来的翻译询问，中心要给出解释。

那段时间，作为主要研究者的徐瑞华每天上午要跟FDA交流，第一例病人在2016年入组，回溯时间比较长，“我们的这些研究，都达到了FDA的要求，我们属于零差错”。

商业化计划

鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计，2020年鼻咽癌在全球范围内确诊的新发病例数超过13万。

不过，由于原发肿瘤位置的原因，很少采用手术治疗，针对局限性癌症主要采用放疗或放化疗结合进行治疗。此前，美国尚无疗法获批用于治疗鼻咽癌，此次FDA的批准使得特瑞普利单抗成为美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，填补了美国鼻咽癌的治疗空白。

特瑞普利单抗已经与Coherus、Hikma、Dr. Reddy's、康联达达成后续在超过50个国家的商业化合作，覆盖美洲、中东、北非、东南亚等地区。其中，在美国的商业化由合作伙伴Coherus负责。

Coherus根据美国每年鼻咽癌新发病例大约2000例，预估鼻咽癌适应症在美国的年销售峰值是2亿美元，上市2年左右可以达到销售峰值。

“我们根据这个数据进行相应的安排，吴江生产基地专门用作美国以及其他国家特瑞普利单抗的生产单位，它的产能是4500升，目前看绰绰有余。其他国家和地区的鼻咽癌患者会比美国多很多，后续药物的销售要看最后进入了多少市场，覆盖多少病人。”君实生物高级副总裁姚盛说。

Coherus在获批后的电话会议上表示，其公司已经做了大量面向保险公司、临床医生的调研工作，并且已经建立一个鼻咽癌病人和医生的网站，成立数字市场团队，基本上全美国每一个鼻咽癌病人都能够通过这个网站获得疾病和药物的相关信息。

“鉴于特瑞普利单抗是美国鼻咽癌治疗领域唯一被批准的药物，整个市场推广工作能够更高效地做到有的放矢。另外，Coherus原有的肿瘤药推广团队和特瑞普利单抗的推广团队有95%的重合度，并不需要增加很多销售人员就能够达到推广目的。”李宁表示。