记者 瞿依贤 “为什么制药领域没有诞生万亿市值的公司？一个原因在于这个领域的产品（药物）不可连续迭代。现在由于新技术的出现，细胞产品出现了可以迭代的场景，指的就是对通用型的诱导的多能或者全能细胞作为单一原料进行底层的基因编辑，可以实现迭代，这代表未来10-20年会出现可迭代产品的医药公司，也就真正诞生万亿市值的公司。”5月11日，清华药学院创始院长、全球健康药物研发中心主任、拜耳特聘教授丁胜在第三届红杉全球医疗健康产业峰会上表示。

而对通用型的诱导的多能或者全能细胞作为单一原料进行底层的基因编辑，使得创造生命/重生、组织器官再生，以及延长人的寿命具有了可能性。

从克隆技术到再生医学，如何找到除自然胚胎孕育之外的其他途径来创造或复原生命，一直是生命科学领域追求的目标。

在前述会议上，丁胜分享了三个研究方向，回应了“如何通过非生殖系统创造一个生命，如何真正再生，以及如何延长生命？”这一生命的终极问题。

以下整理自丁胜发言：

今天我想跟大家分享三个故事，或者说三个我们的研究方向，也是回应红杉这次的主题“以终为始”。

对于有智慧的生命，什么是我们都关注的终极问题？我想就是在出生之后，我们必然会死亡。怎么应对这个终极问题？这是千年以来，很多人都在思考或者关注的问题。

我们确实生活在一个很有机遇的时代，已经经历了大模型、人工智能的时代。在未来10-20年的时间跨度内，我们有可能会解决人类或者生命的终极问题——“如何通过非生殖系统创造一个生命，如何真正的再生/重生？”

在这个过程中，我们同时可以回答相关的两个问题：（1）如何实现组织器官的再生。（2）如何延长寿命。

到底什么是创造、再生，以及延长人的寿命？这是三个不同的题目，我希望演讲完，大家可以体会到为什么这三件事情可以是一件事情，或者是通过一个方法、一个路径去实现。

这里说的创造一个生命，是指通过非生殖细胞创造一个生命。我们每个个体都来自于一个受精卵，我们也知道克隆的技术可以创造一个生命，但无论是来自于一个受精卵还是克隆技术，其实都是来自于生殖细胞，通过自然的“力量”/过程产生一个生命个体。能不能通过非生殖细胞创造一个生命？这是我们回答的一个终极问题，今天我给大家分享一些初步的进展，我觉得答案是有可能或者已经比较接近通过非生殖细胞，通过产生像受精卵一样的全能干细胞这样的状态，来创造生命。

通过这样的过程，例如我从我血液中间分离一个细胞（相当于几十岁的年龄），我能够实现它的重编程，变成全能细胞，这件事情不光改变了血液细胞的命运，使血液细胞变成了最原始的，像受精卵一样的全能细胞，同时还改变了它的年龄（年龄归为初始态）。

对于真正回答逆转年龄这个问题，利用这个过程的时候我们需要认知到如何只逆转这个细胞的年龄，而不改变它的命运（细胞类型）。简单来说就是要在机制上做一个拆分，因为年龄的逆转这件事情通过重编程已经可以实现，结果已经是确定的、可实现的，无非是我们要把这两件事情做一个精准的拆分，从而起到一个逆转年龄而不改变细胞命运的结果，实现这个就能有效延长寿命/逆转年龄。通过这个（细胞重编程）过程，我们还可以想象如何实现一些组织器官的再生，这其实也是通过学习低等动物天然再生的现象，也就是通常说的在低等动物中间，在损伤之后，组织器官的细胞可以通过一个逆分化重编程的过程，实现组织器官的再生。在高等动物间，特别是哺乳动物中，这个现象受到限制或者消失了，那么问题就是怎么利用细胞命运重编程过程，使组织器官中间的细胞，以及组织器官实现再生。

今天跟大家分享这三个前沿的方向，其实都是用到了我反复讲到的“细胞命运重编程”方法，无非这个方法是在体外去做还是在体内实现。例如我要去创造一个生命，我要在体外去创造一个像受精卵一样的全能的细胞状态；我要（实现）组织器官再生，或者我要延长我的生命，我希望这件事情是在体内实现。

重编程不是一个新的领域，细胞的治疗重编程或者说therapeutic reprogramming approaches，这个概念是我20年前提出的概念，很多同行在这个领域有了非常多的进展。主要指这个细胞无论在体外还是在体内，这个细胞可以来自于我们身体不同的组织和器官，如果在体外做，我愿意获取体内一个比较容易获得的细胞，例如从血液中间获取一个细胞，因为抽血是一件非常简单的事情，怎么实现它的重编程。如果在体内去做，我们通过什么样的方式来传递这些重编程的分子，来实现体内的重编程。这个概念/方法在过去20年有了长足的发展。

举一些很简单的例子，给大家展示在过去20年间我们发现的一系列所谓的“药物分子”能够实现细胞命运的重编程。一个双头青蛙的胚胎，为什么它能有双头？原因是因为我们发现了这样的小分子药物，它能够模拟自然的发育信号，这样的发育信号在合适的时间、合适的位置，就能够诱导新的头的产生，这些例子都是给大家展示，只要你知道细胞命运的调控信号，就可以控制这个细胞的命运。

特别是2006年以来，我们知道日本的科学家发现了如何使一个体细胞重编程到多能干细胞，在过去的近16年间，主要由我的实验室发现了一系列的小分子药物，能够调控细胞重编程的路径，主要是取代Yamanaka用的所谓基因的方式，怎么通过药物分子方式去实现同样的结果。

（研究）中间通过药物分子作为工具还可以进一步认知这样的过程。特别是过去10多年间，在细胞重编程方向我们还提出了一个部分重编程（partial reprogramming）的概念（类似能量势能图），给起始细胞一个刺激，激活到中间态，持续地给它所谓的信号，它可以变成诱导的多能干细胞，如果给它不一样的信号，可以截取中间态，使其变成组织特异细胞，或使其变成全能的干细胞。在过去15年间我们发现了一系列调控的过程，各种各样的小分子的组合以及这样的过程如何精准地调控。最终如果开发再生，或者是延缓、延长生命的药物，我们需要精准地调控这样的过程。因为通常这样的过程，如果不够精准或者失控，往往也跟癌症等其他疾病是相关的，最终需要非常精准地调控。

下面分享一下这三个方向如何使用小分子药物调控的手段，实现这三个目标。

第一，如何实现创造生命。

实现诱导产生像受精卵一样的全能干细胞；全能干细胞本身是存在的，不是自然界不存在的一种细胞类型，自然界存在的类型来自于受精，精子和卵子结合，受精产生全能干细胞，由其变成个体。另外克隆技术，用卵子可以实现克隆技术，克隆技术也是可以产生一个生命个体。宠物可以被克隆，早在几十年前最早被克隆的是青蛙，随后哺乳类动物都可以被克隆，包括人的细胞也可以用于克隆。当然受精卵天然的过程以及克隆技术都是来自于生殖细胞，本质上来讲，通过本来就可以获得生命的细胞来获得一个生命。

如何不通过生殖细胞来获得一个生命，本质是如何获得一个全能干细胞，我们把这个问题变成了细胞命运调控的问题，如何获得一个全能干细胞。通过所谓的药物研发的手段，经过高通量筛选，最终我们找到了小分子组合，三个小分子药物，如图所示是他们的结构。通过这三个小分子药物的组合，能够实现诱导细胞从多能干细胞态到全能干细胞的转变。

具体的数据不详细讲，可以从单细胞的所谓的UMAP的图去看待为什么我们得到了这样的细胞是全能干细胞，它确实经历了从多能到全能的演变，通过具体的数据分析具体展现为什么区分于其它的干细胞。从分子上来讲，这些细胞非常接近全能干细胞，他们有没有功能呢？功能很重要，最终的功能就是能诞生一个生命个体，怎么证实这样的事情。

如果把一个全能细胞打入8细胞的胚胎，这个细胞能和早期其他的8细胞胚胎中间的细胞一样，能够贡献到胚内和胚外组织，无论是在体外还是体内，能实现细胞的贡献，通过业界金标准的试验，可以验证、展现单一的一个全能干细胞，确实具备所谓的全能性，就是形成胚内胚外不同的组织细胞。

终极目标是能否拿到一个生命个体。目前还没有拿到，只是说很接近了，怎么做这个事情？要在体外形成一个胚胎。如图所示，通过这样一个全能细胞可以形成一个早期的小鼠的植入前胚胎（blastocyst），跟小鼠真实的胚胎非常接近，显微镜下看不出它的区别，它在相应的位置有相应的特征生物标记物表达的细胞。大屏幕右边展示的是如果让植入前的胚胎继续发育，胚胎可以移植到小鼠体内，就有植入的过程，以及能够在体内继续发育。我们可以让胚胎继续在体内发育，我们观察到胚胎可以进一步发育，形成动物基本身体的结构，例如头部、尾部等等一系列高度有组织的、有规律的结构。种种迹象表明，全能细胞具备发育产生生命个体的潜能，当然对于可以出生的个体可能需要更加完美的调控，有可能还要进一步地优化，进一步地完美它的调控，能让它实现最精准、最完美的调控，产生出生的生命个体。目前来看，这样的全能细胞确实是非常有希望产生一个生命，而不通过生殖细胞。

第二，再生。

组织器官再生我们很关注，比如丢了一个胳膊希望长出来，心脏有心衰希望能够重新再生心脏组织。在不同组织器官上我们尝试回答这个问题，例如我们比较关注的心脏。为什么关注心脏，原因很简单，心脏可能是身体内唯一一个不再生的、没有修复再生的器官，也是为什么心衰之后患者的生存期比较短，需要器械的介入等一系列手段。低等动物心脏可以再生，通过一个去分化的过程。我们问能不能通过药物分子的手段实现这样的去（/逆）分化过程，像低等动物再生一样，同样通过药物筛选我们寻找到了两个小分子药物的组合，能够实现心肌细胞去分化再生的过程。当然在小鼠体内直接给小鼠用药也能够实现心脏原位的再生现象，以及在预防式的、治疗式的两种动物模型下，我们可以观察到这样的药物组合可以有效地诱导心肌的再生，从而应对心衰的疾病。

第三，如何延长生命。

重编程过程不但改变了细胞的命运，同时还逆转了细胞的年龄，核心就是如何拆分这两件事情。经过一系列的研究，我们发现确实可以在一些调控我们提出的“CASD”的细胞重编程过程中，能够找到特殊的单一的小分子，能够有效地，至少是部分实现（拆分改变命运和年龄的）结果，来实现细胞以及小鼠的年龄的延长在细胞上单一小分子如何实现细胞年龄的逆转或者延长细胞的年龄，在动物模型上、早衰的小鼠上能做到15%上下的寿命延长，确实重编程这个事情可以通过药物分子来实现，通过这样一个过程，实现年龄的延长。

最后我做一个总结/思考：

关于therapeutic strategies，要么在体外做细胞的工程化，要么直接在体内把药物分子，无论是小分子药物还是抗体药物，或者蛋白药物，或者基因疗法也好，直接特异地传递到需要被再生、需要被修复的组织器官，形成原位的再生修复（避免/降低系统性的副作用）。为什么制药领域没有诞生万亿市值的公司，一个原因在于这个领域的产品不可迭代。现在由于新技术的出现，细胞产品出现了可以迭代的场景，指的就是从通用型的诱导的多能或者全能细胞作为单一原料进行底层的基因编辑，可以实现迭代，这个代表未来10~20年真正出现可迭代产品的医药公司，真正诞生万亿市值的公司。

另外是指体内原位组织器官的再生或是生命的延缓，核心是如何实现组织器官的特异的、选择性地传递，在这两个领域，业界有了相当长时间的思考和发展，希望未来有机会给大家分享更多的进展。