记者 瞿依贤 12月29日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了中国新冠口服药VV116的一项中国非劣效性3期随机对照临床试验结果。对于有高危因素的轻中度新冠成人患者，在至持续临床康复时间方面，VV116非劣于辉瑞的Paxlovid，VV116组的临床恢复时间更短，且不良事件更少。

《新英格兰医学杂志》为全球权威医学期刊，上述研究为《新英格兰医学杂志》发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验，主要在2022年上半年上海疫情高发的窗口期完成。

这项研究由上海瑞金医院牵头，在7家上海医院开展。VV116是由中国科学院上海药物研究所与武汉病毒研究所、新疆理化技术研究所等单位共同研发的一种新冠病毒RNA复制酶小分子抑制剂，由中国药企君实生物（01877.HK/688180.SH）与合作伙伴共同承担VV116的临床开发和产业化工作，也共同享有该药物的商业化权益。

头对头研究达到非劣效

VV116和Paxlovid都是小分子新冠口服药物，但两者针对的是不同靶点。VV116是核苷类药物，针对的靶点为RdRp，与默沙东的Molnupiravir靶点相同；Paxlovid针对的靶点是3CL蛋白酶。

上述研究为VV116与Paxlovid的头对头研究，由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展，是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国COVID-19患者开展的小分子口服抗病毒药物“头对头”III期临床研究。

这项研究为一项多中心、单盲（研究者保持盲态）、随机、对照III期临床试验，于2022年4月4日至5月2日，在上海的7家新冠肺炎定点医院联合开展，共纳入822例确诊为伴有进展高风险的轻度至中度COVID-19成人患者，按照1：1的比例被分配至VV116组和Paxlovid组。最终，共有771例（全分析集）患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）的治疗。

其中，全分析集患者的中位年龄为53岁（范围：18~94），女性占比50.2%，轻症患者占比92.1%，75.7%的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针，77.3%的患者在症状出现5天内接受了VV116或Paxlovid治疗。患者中最常见的高风险因素包括：年龄≥60岁、心血管疾病（包括高血压）、肥胖或超重BMI≥25、目前吸烟和糖尿病。

研究的主要终点是从随机至持续临床恢复的时间。次要疗效终点包括截至第28天进展为重度/危重COVID-19或全因死亡的患者比例，COVID-19相关症状评分和WHO临床进展量表评分变化、至持续症状消失的时间、核酸阴性时间等。安全性终点包括不良事件和严重不良事件情况。

根据最终分析结果（截至2022年8月18日），在全分析集人群中，VV116与Paxlovid相比在“至持续临床恢复的时间”达到非劣效，且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时间更短，VV116组为4天，Paxlovid组为5天。

VV116组和Paxlovid组在“至持续症状消失的时间”、“至首次核酸阴性时间”方面表现类似，中位时间均为7天。在每一个预设时间点（第5、7、10、14、28天），VV116组症状缓解的患者比例均高于Paxlovid组。两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19或死亡。

此外，该研究中约3/4的患者曾接种过新冠疫苗，而此类患者在大多数的研究中会被排除在外，亚组分析结果显示，VV116和Paxlovid在接种或未接种疫苗人群中的治疗结果无统计学差异。

在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顾虑更少。VV116组的AE发生率低于Paxlovid组。值得注意的是Paxlovid与多种药物存在相互作用，而VV116不会抑制或诱导主要药物代谢酶，或者抑制主要药物转运蛋白，因此与合并用药发生相互作用可能性小。

临床恢复和预防重症

在这次发表最终的三期临床试验结果之前，君实生物上一次披露VV116的进展是在2022年5月。

5月25日，君实生物公布了VV116的部分数据，称VV116在III期注册临床研究中达到方案预设的主要终点和次要有效性终点。

当时，业界对VV116讨论最多的是主要终点的问题，其设定的主要终点是“临床恢复”，而“预防重症及死亡”却是次要终点。

12月29日，中日友好医院副院长、呼吸与危重症医学科主任曹彬撰文称，初始临床主要终点设置了转重和症状恢复时间。研究团队为了抢时间，妥协了部分严谨性，包括未开展双盲设计（因为双盲需要进行药品准备）。从试验过程文件，可以发现VV116临床试验最终放弃了双终点，仅保留了症状缓解时间这一个临床终点。可能是由于研究团队在试验执行过程中发现奥密克戎毒株致病性下降，导致重症事件发生概率极低。也正如预期，结果表明两组进展为重型的受试者人数为0。

曹彬表示，研究团队并非直接以症状改善时间作为临床终点，进行非劣临床试验设计，而是原计划以临床转重作为终点开展的非劣设计。奈何奥密克戎毒株致病性下降导致该终点无法实现，研究团队被迫选择症状改善作为终点。

“从目前情况来看，靶向减少重症发生这一适应证已经基本不可能完成。针对新冠门诊轻症患者的症状改善适应证，是目前尚未被满足的临床需求。由于流行毒株始终在发生变化，相应的临床症状也出现了不同程度改变。”曹彬表示，美国食品药品监督管理局（FDA）在2020年9月公布的Covid-19药物临床试验指导原则将14项症状作为主要终点，这是针对早期的新冠毒株症状。VV116研究所采用的临床症状缓解修改为11个症状的缓解，未包含味觉障碍、嗅觉障碍、乏力/疲劳。

近期，日本盐野义制药公司的抗新冠病毒新药ensitrelvir在日本获批，该药物针对的靶点与Paxlovid相同。

曹彬称，不断变化的外部环境不仅是VV116研究团队需要面临的，对其他新药临床试验团队也是一个重大考验。