记者 瞿依贤 6月30日，贝瑞基因（000710.SZ）公布了其三代SMA（脊髓性肌萎缩症）测序产品的临床研究成果。6月20日，其三代CAH（肾上腺皮质增生症）测序产品也公布了最新的临床研究成果。更早之前，其三代地中海贫血基因检测产品也已经落地，这些产品都针对遗传病筛查。

相比传统的一、二代测序技术，三代测序为基因行业打开了一扇全新的大门，也将技术优势拓展至更多场景，运用于更广泛的携带者筛查，帮助出生缺陷精准防控。

三代测序

相比二代测序技术，三代测序有何改进？

贝瑞基因三代事业部总监任志林向打了个比方，如果把测序看成是“盲人摸象”，传统的一代、二代测序仪，它的测序读长很短，视野很窄，每次只能看到巴掌块大小的地方，相当于每次只摸到大象的脸或者屁股，并且“你去摸大象的脸和摸它的屁股，手感也差不多，这时候是分不清楚的”。

而三代测序的好处是，不是“盲人摸象”了，可以看到大象，相当于直接给大象拍了一张完整的照片，有整体信息以后，测序的读长很长，一眼看过去就知道这是头大象，“同时我还有细节信息，景深也很好，还能摸到大象脸上的皱纹”。

任志林说，上述三种疾病——脊髓性肌萎缩症、肾上腺皮质增生症和地中海贫血，这些疾病有一个共同的特点，它的基因比较大，是一头大象，同时它有很多复杂的结构，通过一小段一小段去测，会出现测不准的问题。

比如地中海贫血，公认的致病性变异已经有上千个，类型复杂。以往用一代、二代测序是检测点突变，但在地中海贫血这个病里面，点突变只占其中一部分，还有很多大片段的缺失、复杂重组，一小段、一小段测下来，无法检测到这些复杂的变异。

任志林称，三代测序具有超长读长、无GC偏好、对高度重复等复杂区域也能够准确测序等技术优势，基本上实现首次用一种方法一次性全面解决某一疾病的所有变异类型，而且相对于传统方法，它的技术成本没有明显增加，可能稍微增加一点点。最后的市场价格对老百姓来说是可及的。他判断2025年，三代测序将实现与二代测序成本持平。

三代SMA

去年底，用于治疗SMA的“天价药”诺西那生钠注射液纳入国家医保，每支价格从70万元直降到3.3万元，引发热议。

因“天价救命药”屡屡登上热搜的SMA，全称是脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy），这是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力和肌萎缩的遗传性肌肉疾病。SMA为婴幼儿中第二常见的致死性常染色体隐性遗传病，人群携带率为1/72-1/47，发病率为1/10000-1/6000。

虽然SMA治疗药物已纳入医保，但其终生治疗费用对大部分家庭而言仍然十分昂贵，且患者的治疗为修正治疗，不能根治，因此SMA携带者筛查才是最有效的应对方式。

6月30日，贝瑞基因向外界公布了三代科研的最新进展，其参与完成的三代SMA（脊髓性肌萎缩症）临床回顾性研究成果，近期发表于分子诊断领域权威国际学术期刊 Journal of Molecular Diagnostics（即时IF=5.568）。

研究显示，贝瑞基因三代SMA相比qPCR、MLPA等传统检测方法，覆盖更全面，检测更精准。

据了解，SMA携带者分三种情况：91-94%的携带者只有一个正常功能的SMN1拷贝（1+0），2-5%的携带者含有两个SMN1拷贝，但其中一个包含致病点突变（1+1D），另外4%为沉默型携带者，即有两个SMN1拷贝，但都位于同一条染色体上（2+0）。目前qPCR、MLPA等传统基因检测方法无法检测1+1D和2+0携带者，残余风险最高可达1/415（1/1245-1/415）。

任志林表示，贝瑞基因开发出三代SMA基因全面检测（Comprehensive analysis of SMA, CASMA）技术，全球首次实现SMN1及SMN2基因近30kb全长序列的高效率三代HIFI测序。CASMA还能同时检测SMN1及SMN2基因拷贝数、全基因范围内致病性SNVs及Indels，并主动提示沉默型“2+0”的携带风险。

此次三代SMA回顾性临床研究中，CASMA一次性精准检测了所有337例样本的SMN1及SMN2基因拷贝数，对SMN1拷贝数缺失的检测灵敏度高达100%。CASMA还成功检测出4例会被qPCR、MLPA等传统方法漏检的SMN1基因点突变携带者（1+1D）。

通过专利分析方法，CASMA直接预测出全部7例（来自4个家系）已知“2+0”型携带者。数据显示，CASMA能改善SMA患者基因诊断及预后判断，提高SMA新生儿基因筛查效率，将携带者检出率从91-94%提高到98%以上，同时将残余风险降低4-5倍。

“两条路径”

在三代SMA之前，由贝瑞基因提供技术支持的三代CAH（先天性肾上腺皮质增生症）临床回顾性研究成果，也发表于检验医学领域权威国际学术期刊Clinical Chemistry（即时IF=11.784）。

更早一些，2021年上半年，贝瑞基因发起了地中海贫血基因图谱（TiGA）计划。2021年7月，由贝瑞基因提供技术支持的三代地贫多中心临床前瞻性研究成果在The Journal of Molecular Diagnostics 上发表。

三代测序临床科研成果相继出炉，还有21台 PacBio Sequel II/IIe 三代测序仪雄厚储备的加持，贝瑞基因的三代地贫、三代CAH、三代SMA等产品相继落地。

具体来说，三代地贫检测试剂盒近期取得医疗器械注册伦理批件，进入临床试验阶段。三代CAH和三代SMA技术在2022年拿到发明专利证书。

对于基因测序行业，目前国际上主流的监管方式为按照LDT模式（Laboratory Developed Test，实验室自研检测）监管。

2021年6月1日起施行的最新修订的《医疗器械监督管理条例》明确：“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需求，可以自行研制，在执业医师指导下，在本单位内使用。

这是法律法规层面首次赋予LDT模式合法的身份，从法律法规的角度支持了以第三方检测为主要商业模式的创新型检测项目开发企业。

目前国内多数基因检测企业都是两条路并行，除了LDT模式，还有一种模式是像药品、器械一样走IVD（体外诊断）产品审批路径。

任志林告诉，行业内每一个新推出来的核心技术产品，都会走过一个从LDT到IVD的路程，因为不是一推出来就有注册证。贝瑞基因的三代测序未来走LDT还是IVD的模式，会有短期、中期、长期之分。

“首先，从现实情况来讲，国家药监局批这些创新技术注册证的时间周期相对较长，需要2~3年。当然我们有些产品已经在2~3年的路径里，行程已经过半了，比如三代地贫。三代CAH、三代SMA这些今年都会进入这条路径。因此，产品在未被正式获批之前， 暂时以LDT的模式，各个机构有需求，他们把样本送到检验所进行检测。” 任志林说。

但是，到中期产品拿到注册证以后，贝瑞基因一定会走IVD模式，把平台、试剂、软件及整体服务方案、产品方案销售给医院或者第三方检测机构，让每一个有能力的机构都能用上三代测序的完整解决方案。

更远一点，长期来看，一定是IVD和LDT并行的模式，实验室在IVD基础上用有证平台和试剂，经过本地实验室的性能确认后，可以自己拓展检测更多位点，“有了IVD，还可以结合LDT的模式把事情做得更好”。