新冠疫苗和药物发挥的作用

首先我想明确，疫苗和药物究竟能够发挥什么样的作用。可以肯定的是，长期应对新冠病毒是要通过疫苗和药物这个“组合拳”，但它们各自发挥的作用是不同的。

疫苗是整体应对传染病最有效的措施。原因很简单，疫苗接种使人体产生保护性抗体，形成相应的免疫记忆。一旦有新冠病毒侵入人体，疫苗产生的抗体、细胞免疫释放的细胞因子就能识别、中和或杀灭病毒，对抗病毒在体内进一步侵染。没有了病毒的复制，也没有病毒载量，就不会传染给别人。

所以不管是对于群体还是个体，疫苗的作用是非常大的，它发挥的是识别病毒、预防感染的作用。而抗新冠药物则是用来治疗新冠肺炎，是提供给新冠病毒感染者的治疗选择。当然，两者也有一些交叉功能，比如一个有效的抗病毒药物，它也可以发挥保护性的用处。

两者的差异在于，一次疫苗接种后，保护时间相对是比较长的；如果一个有效的药物发挥保护性的作用时，那这个药物应该是可及的、能不断被个体服用的。由于药物在人体内会经历代谢过程，因此它在体内的曝光时间是有限的，但药物在体内的曝光量/剂量需要维持在一定的水平才具备保护性，若低于有效水平，则需要继续服用药物。这就关系到个体是否能规律性地长期服药以及药物成本、长期服用的安全性等问题。因此，抗新冠药物的研发和推广将更加复杂。

我们讨论疫情的时候，除探讨个体问题外，更关键的是群体的问题。不能光看哪个突变株对个体的致病性多高，还要考虑到整个群体会有怎么样的反应。疫苗实际上是针对群体的大范围使用和保护。

由于是巨大量的人群使用，在研发疫苗时，首要需要重点考虑的是疫苗的安全性，同时考虑有效性。药物研发是看针对感染的个体起到的治疗作用，因此在考虑有效性的同时，安全性的重要性没有疫苗那么强。

疫情初期的“老药新用”

2020年年初，新冠病毒出现，新冠疫情暴发。一个突发的、新型的传染病出现了，除了管控和相应的治理手段，药物层面上应如何应对呢？

当我们必须要对一个从未有针对性药物的疾病做出快速反应时，其实办法并不多，唯一的、首先最应该尝试的途径就是“老药新用”。

具体来说，就是在已开发出来的、经过临床验证的1万多种药物里去寻找，看某一个药物或者某几个药物是否对新冠病毒导致的疾病能有一定的作用。

“老药新用”最显著的优势就是速度很快。从已有的药物中间去找哪一个药物可能会有用，这些药物已经进入过临床或者已经上市，所以安全性上是有充分理解和认知的。如果恰好对新冠引起的疾病有作用，就可以马上用了。

同样，老药新用也有局限性。最大的挑战就是几乎无法真正找到合适的、有效的老药来应对全新的疾病。新型冠状病毒COVID-19引起的是新冠肺炎，是一个新的病毒引发的疾病，曾经开发的针对别的疾病的药物，要同时对该疾病有效，这种可能性不是很高。

回溯整个过程，从2020年初开始大家就开始探索“老药新用”，其中瑞德西韦是通过该途径筛选出来的关注度最高的药物之一。

瑞德西韦是针对埃博拉病毒开发的，在二期临床的时候失败了，因此并没有获批上市。2020年1月发现新冠病毒后，基于病毒RdRp靶点，药物研发者们觉得瑞德西韦可能有效，因为瑞德西韦曾针对其他病毒的同一RdRp靶点，进行过一系列尝试。

回过头来看，瑞德西韦也是为数不多最后被临床验证有效的一个药物，但是它的故事也在变化。瑞德西韦最早是在武汉做的三期临床，由我们国家的科学家主持，最后没有达到预设的临床终点。

随后，瑞德西韦在美国、欧洲做了更大规模的临床。根据第二次公布的数据显示，在某些预设的临床终点有一定的有效性，例如在减少住院患者的时间上等。2022年1月刚发表的另一个研究发现，如果瑞德西韦用药更早会有更好的效果。

瑞德西韦算是一个比较成功的老药新用的案例。为什么早期临床没有获得很好的结果，但后来的临床效果更好呢？对于呼吸道病毒类的急性传染病，一个共识是抗病毒药物必须要早用，因为该类疾病有两个阶段，第一个阶段是病毒要在人体宿主上建立自己的复制，这个时候抑制病毒复制就能很好发挥作用。病毒建立复制之后，会引发一系列的免疫反应，若等患者进入到重症阶段，病情已经不再是由病毒为主要驱动原因，更多的是下游的机体免疫反应。如果在此时才使用抗病毒药物进行治疗，那作用就不明显了。

早期瑞德西韦的试验失败是因为用药时很多患者已经入院且病程已进入到重症阶段了，此时病毒已经建立复制。如果无症或轻症时用药，药物作用的效果会更明显。

另外，瑞德西韦为什么没有那么好用？由于靶点和药物分子的特点，该药物只能通过静脉注射，无法口服，所以药物无法被广泛使用，患者的依从性也会比较低，就不能真正在抗疫中发挥作用。

这也是为什么后来大家都希望开发口服药。其实现在也有企业在改造瑞德西韦的结构，使它有口服利用度。君实生物和中科院合作的VV116就是对瑞德西韦做了一个小的改变，本质是为了提高药物的口服利用度，目前还在临床研究阶段。

瑞德西韦算是老药新用里比较成功的例子。2020年前半年，各种各样的老药都在被尝试，很多老药被宣称有效，最后真正被验证有效的药物只有3~5款，有的是针对早期感染，有的是患者进入重症之后的免疫调节药物。

另一个针对HIV的老药（克力芝）也曾尝试探索在新冠感染早期阶段使用，但后来失败了。2020年1月曾有人猜测这个药物可能有效，一段时间内还脱销了，但是无论是国内还是海外的临床研究，都已证明该药物无效。

为什么要特别提这个药物呢？因为这个药物的靶点，跟今天唯一一个获批的有效的针对新冠的特效药物Paxlovid针对的是同一个靶点3CL，或者叫主蛋白酶。

这个针对HIV病毒复制周期中的靶点开发的药物，曾经在SARS期间也做过一些简单的研究，一些在体外实验甚至动物实验上也显示出有效性，但是随后做到人体上发现确实无效。这也不奇怪，本质原因在于，新冠病毒的主蛋白酶和HIV病毒的主蛋白酶在结构上还是有明显差别的。

新冠口服药的两条研发路径

目前来看，可以说多数的老药新用尝试都失败了，只有个别的有限成功了。2020年3、4月，无论是大的药企还是其他研发机构，包括我带领的全球健康药物研发中心在内的科研团队都意识到了老药新用策略达不到应对新冠疫情的需求，所以很多研发机构都开始针对新冠病毒本身的靶点、机制来开发药物。

最早确定的是两个靶点，一个是主蛋白酶3CL，同时也是已经获批的辉瑞Paxlovid的靶点；另一个就是 RNA聚合酶，或者说RdRp，也就是瑞德西韦的靶点。

这两个靶点有几个特点，首先，这两个靶点在别的病毒上成功开发过有效药物，从机制上有相当多的认知和经验。其次，通过一些验证，针对新冠病毒这两个靶点去开发抑制剂，也是能够有效抑制新冠病毒的复制，无论是体外实验还是体内试验。所以这两个靶点很快成为研发机构聚焦的靶点。

这两个靶点还各有特色，从现在结果来看，针对主蛋白酶这条路径速度更快，所以就产生了辉瑞的抗新冠特效药物Paxlovid。

Paxlovid不是一个单药，是奈玛特韦片/利托那韦片两个药物的组合，为什么是两个药物的组合？从药物研发的角度来，也有本质原因。第一个药物是针对病毒的主蛋白酶这个靶点，那么第二个药物是抑制肝脏细胞中能够清除前面一个药物的代谢酶。由于抑制了代谢酶，起作用的抑制新冠病毒的药物分子就不会被体内快速代谢掉，它才能发挥作用。

开发药物有几个要求，首先药物分子要结合靶向的靶点，同时不能结合其他的靶点，因为结合其他靶点就会产生潜在的毒副作用。针对靶向的靶点要有足够的活性，针对其他靶点没有结合，这就是独特性和专一性。

Paxlovid组合用药的做法也非首例。艾滋病、丙型肝炎药物都用过这样策略，一个药抑制病毒，另一个是抑制人体细胞代谢酶的活性，来维持抗病毒药物在体内足够的曝光。

针对主蛋白酶3CL是一个比较有效的快速成药策略，但是它也有缺陷。由于使用了另外一个药物来抑制人体代谢酶的活性，假如有一些人群同时在服用其他药物来管理其他疾病，那药物之间就有相互作用，我们叫 DDI（Drug-Drug Interaction）。

所以包括我们团队在内的很多团队也在开发单药，即不依赖另外一个代谢酶的抑制剂就能发挥作用。

未来来看，药物研发还将把更多要素考虑进去。目前，Paxlovid是一天服用两次，共5天的服用周期，相对而言是比较简单。从更理想的角度来看，如能做到一天服用一次，会更方便。我们现在针对传染病的药物开发目标是让患者能在未来只需每天服药一次，但这对药物分子的要求很高。

再来看RdRp这个靶点，默沙东公司引进开发了新冠口服药Molnupiravir（也是一个老药新用），也有一定的有效性，在美国获得了紧急使用授权。

目前来讲，针对RdRp靶点成功开发或正在开发的抗新冠药物没有那么多了，有以下几个原因。第一，核苷类药物由于靶点特点，药物分子从化学合成的角度而言技术难度更大，所以瑞德西韦、 Molnupiravir等药物都是曾经针对别的病毒开发的药物，而不是新药。

针对新冠的RdRp开发药物分子，目前还处于比较早期的阶段，确实有难度，但这个靶点也是制药界认为充分验证的、可以成功开发药物的。

为什么要针对不同的靶点来开发药物？因为新冠病毒会突变，根据进化的理论，耐药突变株肯定会产生，只是时间长短而已。所以针对这个病毒中间不同的靶点开发药物，未来可以通过组合的方式来更有效地对抗耐药突变株的出现，从而更有效地治疗疾病。

总体来讲，新冠口服药物特别是化学小分子药物，主要针对的是主蛋白酶和RNA聚合酶这两个靶点。当然针对病毒其他靶点也在开发药物，不过相对来说处于更早期、更初级阶段。

开发更广谱的新冠中和抗体

针对新冠还有一类药物的开发速度也非常快，就是中和抗体。

与新冠口服药物相比，中和抗体的作用部位和作用阶段都不太一样。病毒表面有一个S蛋白（刺突蛋白），人体细胞表面有一个ACE2受体，S蛋白和ACE2受体相互作用，使病毒进入了人体细胞，这个过程是可以被阻断的，并且这个阻断在被病毒感染的患者恢复过程中就会发生；病毒侵染了，个体的免疫系统就会识别病毒并产生相对应的抗体，产生免疫反应。

中和抗体是如何被发现的？最早也是在康复患者的血液中间提取能够产生抗体的细胞，去筛选不同的抗体，看哪一个抗体有效。中和抗体最早是从康复患者产生抗体的B细胞中寻找出来的，它的好处是，由于这是人体对病毒的天然免疫反应，所以康复患者一定会产生这样的抗体来阻断病毒进入细胞，只要从康复患者中间去找就会有，找到最好的就行了。而这也是中和抗体开发速度非常快的原因之一。

2020年8、9月份就有中和抗体药物进入临床二期、三期，随后很快就获得紧急授权使用。

但是中和抗体药物也有潜在的局限性，最本质的问题是，抗体结合病毒的部位经常发生突变，像奥密克戎的主要突变都在刺突蛋白上与病毒侵染细胞相关的区域，当刺突蛋白的这些区域上发生很多突变，那么前期针对这些区域开发的抗体很可能也就失效了，所以曾经开发的可能有七八款中和抗体药物，随着病毒的变异，最后剩下还有效的中和抗体药物可能也就1~2款。当时针对非突变株的中和抗体药物，可能开发出来半年后，随着突变株出现就失效了。

另外，抗体一般是静脉注射或者肌肉注射，使用上也不方便，对于早期用药也不方便，而且成本非常高。有了小分子口服药物之后，中和抗体药物就没有明显的竞争优势了，因为它们在应对新冠的功能是同质的，都是为了阻断早期病毒建立复制。中和抗体药物可能在一些特殊场景有更好的效果，比如针对免疫缺陷人群，按照药物的半衰期一个月或几个月注射一次，可以维持曝光时间。

因为新冠病毒容易产生耐药突变，中和抗体未来的开发目标可能是更广谱的，这也是药物研发的聚焦方向。

新冠疫苗：应使用更加强佐剂

最后说一下疫苗的情况。疫苗从2020年开始已经有相当多的发展和成果，大家对疫苗也有基本了解。

从本质来讲，无非就是以什么方式把病毒或者说病原体的某个抗原部分递送到人体内，人体的免疫系统识别这个部分，并产生相应的免疫反应，就对机体起到了保护作用，如果感染了新的病毒，就能识别并阻断。

不同的技术路线就是指把病毒的不同部分以不同方式传递到人体内，我们国家用的最多的是灭活疫苗，它本身就是病毒，只是没有传染性，这是一类；还有就是只用刺突蛋白，像智飞的疫苗；还有就是通过不同的载体表达病毒抗原，mRNA也好DNA也好，包括康希诺的腺病毒载体，都是一种递送和表达抗原的方式。

目前我们面临的问题是，这几种路线的免疫原性是不一样的，不同的递送和表达方式使人体产生不同的免疫反应，是有明显区别的，mRNA的免疫原性强、有效性高，是因为RNA本身就是一个佐剂，所以不光传递了抗原，它自己还是一个加强免疫反应的佐剂，它的效果就会更好。

包括我在内的多位专家在接受媒体采访时都提到，加入新型佐剂是解决目前国产新冠灭活疫苗保护力不足的有效手段之一。

国内如何应对疫情

面对国内的疫情，今天怎么办？未来怎么办？

最终的开放必须要实现免疫屏障以及有效药物的储备，第一层就是通过疫苗广泛阻断病毒的侵染、建立复制、传播，这是第一个屏障。同时也要通过药物进一步对抗。

海外部分地区已经开放，应该看到的是，他们的整个免疫比例相当高。免疫来自两个方面，一方面是打疫苗，有没有使用更有效的疫苗，接种了几次；另一份方面是被动免疫，就是感染，从最早的病毒株到最近的奥密克戎，已经经历了四五个病毒周期，被动免疫在很多海外地区规模也非常大。而且被动免疫是（周期）滚动的，会比较有效。但是自然感染的代价非常大。

主动的疫苗免疫加上被动的感染免疫，就形成了群体免疫，这是一个核心的前提。而这个前提在中国并不成立。我们打过加强针的比例相对而言还是比较低，同时我们几乎没有被动免疫。我们的灭活疫苗打了第二针后，几个月内效果就会变得差一些，现在开始呼吁加强针接种，但中国14亿人口完成接种可能需要半年或者以上，等打完最后一拨人，最早接种的人可能又过了时间，所以需要一轮轮的接种。

从基础免疫的水平来讲，我们和海外的差别还是相当大的。对中国来讲，目前应对疫情的策略只能是加紧疫苗接种的步伐，如果能有更有效的疫苗会更好。

另外就是药物研发，我想强调的是，药物研发确实是需要时间的。辉瑞针对新冠的药物获得的成功在制药领域的历史上都是前所未有的。这里有几个原因，第一，这个疾病的致病原因是唯一的、确定的，就是由于病毒感染导致的疾病，而且针对病毒中间的主蛋白酶，有很多积累的经验；第二，它的研发投入是巨大的，从目前结果来看，经济回报也是巨大的。

当前我们确实只能积极推动自己的药物研发。当然也有可能去引进已经开发成功的药物，但不管是引进疫苗还是引进药物，它也得有足够的生产能力和产量，而我们并不一定能光通过引进来覆盖未来的需求。

从国内来看，上海疫情影响这么广，我们需要考虑的是下个月、下个季度的问题，新的疫苗也好、药物也好，都是来不及的。那么应如何避免上海这样的情况再次发生呢？一个有效的手段是进行更好的、更快速的（常规核酸）筛查，这是可行的、有效的投入，也是过去一两年实施的有效的手段之一。

另外对于特殊人群，比如机场工作人员和其他从事公共服务的人群，他们平常做的常规筛查要再扩大，频率也要再提高，从而能更早发现潜在的被感染人群。这个手段虽然投入很大也很麻烦，但确实是有效的。

【提问环节】

问：如果要异源接种疫苗，在相对安全的灭活疫苗之外，哪些疫苗是比较安全的？

丁胜：疫苗混打的核心问题是“有哪几种选择”，国内已经在使用的是灭活、重组蛋白、腺病毒载体，可以选择的并不多。

疫苗一个核心就是安全性特别重要，是最首要考虑因素。其次是有效性，所以海外的mRNA疫苗能不能把它引进，生产规模能不能上得去，这都是更复杂的考虑因素。

问： 新冠疫苗跟别的疫苗有什么不一样？为什么别的疫苗打一针就好，新冠疫苗现在都要打3针、4针，为什么要不停打？

丁胜：有的疾病，疫苗打一次就管很长时间，以年来计算。但是像流感，我们也是每年都要打疫苗，因为它每年的突变株都不一样。新冠到目前还没有足够长的这个时间，新冠疫苗有两个作用，一是产生中和抗体的量，另外一个是细胞免疫。

中和抗体的量随着疫苗接种时间的推移，特别是6个月以后，降到非常低，所以它不能够有效避免感染，但疫苗还是能一定程度避免重症，这是细胞免疫功能。

为什么针对新冠病毒产生的抗体，6个月就不够了？这是一个免疫学的问题，目前没有最完整的、最有说服力的认知，这也涉及未来细胞免疫是不是足够。海外打到第四针，目前也没有观察到什么结论，是否打到什么程度就够。

问：病毒有很多突变株，药物可能要10年或者更长时间研发，那么药的作用到底有多大？

丁胜：目前的药物，抗体药物确实都基本无效了，小分子药物目前没有看到耐药突变株出现。针对前面说的针对两个靶点的小分子口服药，目前还是比较乐观的，当然多开发几款未来能够组合使用，可以有效应对突变株的出现。

另外一个，辉瑞的抗新冠特效药Paxlovid是为期5天的短期用药。短期用药产生耐药的可能性会低很多，所以未来出现口服药难以应对突变株的可能性也非常低。

问：有些人打完疫苗可能身体出现了一些问题，说是耦合反应，这方面有没有数据研究？

丁胜：打完疫苗出现严重不良反应的比例其实比较低，1/10万。当然不同的疫苗有不同的毒副作用，腺病毒载体疫苗大家关注的是血栓，但也不能完全确定就是接种疫苗导致的，只是跟疫苗载体高度相关。像mRNA疫苗，毒副作用不完全一样，目前来看不良反应比例没有特别高。

不良反应是可监测、可管理的，面对这样一个重大事件，也是可接受、可管理、可应对的。

我想在已知的这些副作用反应上，未来可能还会有一些应对措施，进一步降低副作用的反应，减少对人体的伤害。

问：核酸检测在临床上和新冠肺炎的确诊是什么关系？有人做了10轮、20轮核酸，聚集也有风险，这是科学抗疫还是对资源的浪费？

丁胜：从科学上来讲，核酸就是看你有没有被病毒侵染最灵敏的检测方式。

抗原检测的是你体内有没有抗体，体内有抗体，说明已经被感染了一段时间，病毒已经开始在人体内复制，抗原检测才能把它检测出来。所以做抗原检测的灵敏度不高，这时候做核酸是更灵敏的。

当然，核酸是不是每天做，这是一个防御策略的问题，因为确实存在一个感染者携带了病毒，但是病毒还没有在体内建立复制的情况，有一个滞后期。

从平衡成本和最终找到目标感染者来说，核酸检测是最灵敏的手段。

问：第一个问题，我们现在这个节点，免疫屏障也没有建立得太好，药物储备也不够，可能最有效的途径还是加大筛查。更快封控，更快做核酸，这样才能够避免上海这样的情况。但是我们也会讨论，奥密克戎的致病性降低了，无症状非常多，在这种情况下还需要用这么大的力量去筛查，那么奥密克戎的危害性到底有多大？

第二个问题，如果现在是一个过渡期，在过渡期内我们可能要做一些准备，那么这个过渡期大概多长？

丁胜：最近一个月上海的无症状比例非常高，重症比例很低。

还有，我们国家对阳性感染者的干预其实是相当有效的，投入是非常巨大的。据报道，阳性感染者90%用了中药，那么用的是哪种中药，是不是发挥作用了，这些都是干扰因素，会影响我们对奥密克戎危害性有多大的判断。

如果基于境外奥密克戎被广泛传播的国家地区，那么奥密克戎的传染性非常高，在我们国家也非常高，它的致病性确实比以前低，重症比例也低，但是按14亿人口基数去乘的话，绝对数量还是非常巨大的。

这也是我们国家和其他国家不太一样的地方，其他国家原来的基础免疫是在两年内承载这样的一个冲击力，我们现在如果放开，可能要在两个月内要承载这样一个冲击力，没有可比性。不能像英国说当今它比流感致死率、致病率要低，所以就可以完全放开，没有这种可比性。

如果一定要比，要看奥密克戎在其他国家刚开始出现的时候，致死率和致病率多高，这样的数据更适用于今天讨论中国要不要放开，要不要在一两个月内放开。

他们低是指他们今天低，之前已经经历了四五轮主动和被动免疫，所以在今天这样的免疫人群下，它的致病性可能低于流感。但在中国，我觉得是一个问号。

第二个问题，过渡期，我个人认为，更好、更普遍、更频繁的筛查，确实能够有效应对。因为病毒的传染能力太强了，怎么跟它的传播速度去竞争，就是做更频繁、面积更大的筛查。

未来是不是全员核酸筛查，我们可以讨论。一些高危人群如机场、海关、物流工作者，过去两年就在频繁筛查，如果把这个机制扩大到更大范围，其实是可以有效发现病毒的。

这个时期，我们就真得把基础免疫给做起来，第三针、第四针按什么样的频率去打，要形成策略。同时把药物给储备起来，可能需要一些时间，但一定要去做。

（经济观察报 记者 瞿依贤/整理）