记者 瞿依贤 中国创新药行业在经历长久的低迷期后，迎来了一针强心剂——2022年3月1日，传奇生物的CAR-T疗法正式获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。这是FDA批准的首款国产CAR-T细胞疗法。

获批的CAR-T疗法叫西达基奥仑赛（简称Cilta-cel），以BCMA为靶点，是美国市场第二款以BCMA为靶点的CAR-T疗法。在国产创新药“出海”的话题上，它是一个样本——早在2017年就跟强生（Johnson＆Johnson）签订了全球独家许可和合作协议，共同开发和商业化这款产品。

传奇生物首席执行官、首席财务官黄颖透露，西达基奥仑赛在美国的定价是46.5万美元，这个定价策略是因为美国市场已经上市的几款CAR-T定价区间是40万美元—47万美元，同靶点的第一款CAR-T产品定价是41.95万美元，“11%左右的溢价是非常合理的溢价，基于我们在临床疗效上的差异”。

根据当时签署的协议，在大中华地区，强生与传奇生物将以3：7的比例共同承担成本和分享收益；除此之外的全球其他地区，约定比例则为5：5。

黄颖表示，针对西达基奥仑赛在美国的商业化，传奇生物方面在过去6~9个月招募了自己的销售团队，负责美国75~80%的大型医院和诊疗中心；强生则有比较大型的服务于社区的肿瘤销售团队，会向美国5500名血液肿瘤科专科医生推介西达基奥仑赛，希望这些专科医生能够把病人介绍到当地的大型诊疗中心和医院，接受西达基奥仑赛的治疗，同时强生也会搭建比较小型的、专门的产品团队，向大型医院和诊疗中心推介这款产品。

首款CAR-T的背后

西达基奥仑赛在研发阶段就备受关注。

美国临床肿瘤学会ASCO是每年医药界的大盛事，很多重磅新药都选择在ASCO上公布最新研究数据。2017年ASCO的最后一天压轴闭门会，传奇生物向全球制药界同行和专家公布了自研CAR-T产品LCAR-B38M（西达基奥仑赛的研发代号）的早期数据。

根据研究组织者、西安交通大学第二附属医院血液内科副主任赵万红在会上的报告：35名接受传奇生物CART治疗的既往治疗后复发的多发性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治疗后2个月获得临床缓解，客观缓解率为100%。

另外，最早接受治疗的19名患者中，14名达到了严格的完全缓解，1名为部分缓解，还有4名患者取得了非常好的部分缓解。最早接受治疗的患者生存已经超过1年，而且达到了健康人的生活状态。

不是仿制，也不是改良，而是一家中国企业在“无人区”的探索创新，所以西达基奥仑赛的数据一出，满堂皆惊。

传奇生物首席科学官范晓虎回忆，当时“引起了全球的关注，（传奇生物）成为了中国的黑马”，还有好多行业人士跟他反馈，2017年以后的不少初创企业都受到了鼓舞。

随之而来的是多家寻求商业合作的国际大药厂，经过反复沟通和背调，传奇最终牵手了强生。

2017年12月，传奇生物与强生签订了独家全球许可和合作协议，共同进行西达基奥仑赛的开发和商业化。强生方面向传奇生物支付3.5亿美元首付款及后续里程碑付款。

以今日标准衡量，3.5亿美元的首付款并不算高，但在当时，这是中国药企对外专利授权首付款最大金额记录及合作最优条件。

对于双方的合作，黄颖表示，传奇通过和强生的合作，在西达基奥仑赛的研发、注册过程中壮大了传奇生物的能力，从早期研发到晚期研发，包括临床、商业化生产、GMP生产、合规注册等流程，整个流程传奇生物的团队都积极参与了，在跟强生学习的过程中也培育了自己能力。

不过，这种合作模式也有缺点，“整个周期很长，投入也非常非常大”，因为传奇在美国市场的投入跟强生一样五五开，这对创新药企传奇生物来说是比较大的财务负担。

多发性骨髓瘤

西达基奥仑赛是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的嵌合抗原受体 (CAR) T细胞免疫疗法，以一次性输液的方式给药。

西达基奥仑赛此次获FDA批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者既往接受过四种或四种以上的治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。

多发性骨髓瘤被认为是不可治愈的血液肿瘤，是由于骨髓中的浆细胞过度增殖导致的恶性疾病。大多数患者在接受初始治疗后复发，并在接受免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体等主要药物治疗后预后不佳。

据美国癌症协会估计，2022年美国将有超过34000人被诊断为多发性骨髓瘤，超过12000人因此死亡。

西奈山医学院血液肿瘤学教授、CARTITUTE-1主要研究者Sundar Jagannath表示，大多数多发性骨髓瘤患者的治疗过程都是一个不断缓解和复发的循环，只有较少的患者经末线治疗后获得了深度缓解，“这就是为什么我对CARTITUDE-1研究的结果感到非常兴奋，该研究表明西达基奥仑赛在即使经过多线治疗后的多发性骨髓瘤患者群体中，同样能提供深度持久的缓解和长期无治疗间隔。”

西达基奥仑赛的获批并不是基于2017年美国ASCO上报告的数据，而是基于一项CARTITUDE-1研究的关键数据。CARTITUDE-1是一项正在进行的1b/2期、开放标签、单臂、多中心的研究，入组病人100%来自美国。

在CARTITUDE-1研究中，97名R/R MM患者出现了深度持久的缓解，总缓解率（ORR）达98%，78%的患者获得了严格的完全反应（sCR）。在18个月的中位随访时间中，中位缓解持续时间（DOR）为21.8个月。

多发性骨髓瘤在国内的发病率是每10万人2~3个病人，虽然低于高加索人种、非洲人种的发病率，但因为基数大，也有相当大的未被满足的临床需求。

关于这款产品在中国的上市，根据传奇生物和国家药监局药品审评中心（CDE）最新的交流，临床试验需要再入组一些病人，黄颖称在这期间会和CDE保持沟通和交流。

“出海”启示

创新药的研发成本极高，加上国内集采和医保谈判等政策的实施，创新药上市后几乎不可能在短期内回收研发成本，单一市场覆盖不了成本的情况下，“出海”去、开发国际市场成了行业共识。

跟生物药相比，CAR-T的研发和生产更为复杂，西达基奥仑赛的“出海”，是继百济神州的泽布替尼之后，又一款在美国上市的创新药。

但在此之前的2月，信达生物的PD-1产品信迪利单抗刚刚折戟美国。针对信迪利单抗的过堂考，FDA方面的专家主要关注3个问题：第一，临床试验选择的对照组是否合理；第二，临床试验只做了中国人群，是否适用于美国患者；第三，主要研究终点的设计是否合理。

在黄颖看来，自从中国加入ICH（国际人用药品注册技术协调会）之后，中国国家药监局的监管标准和FDA的标准是基本一致的，主要关注疗效和产品的安全性评估。“FDA和CDE标准并没有太大的差别，可能在入组多少病人、随访期多长、GMP、生产流程、质量检控等问题上有细小的差别，但对于一个新药来说，都是疗效和安全作为金标准。”

不过，黄颖也认为，对于企业来说，也存在需要特别注意的地方，比如做临床试验的时候，试验人群是不是能够代表真实世界中美国病人的情况。在美国亚裔人群大概是5%，如果用100%亚裔人群或者中国人的数据报批，是比较困难的。

还有一点，临床试验设计的对照组是用安慰剂还是用市场上已经有的最好治疗标准？“CDE也发布了准则，以后哪怕在中国做临床试验，也不能随便用安慰剂，而是需要用行业里已有的最好的标准用药作为对照标准。”黄颖表示。

范晓虎则认为，中国生物医药企业不应该整天担心政策的摇摆、支付的问题，或者美国FDA的门会不会关上，“这些不需要过度担心和解读，（需要的是）把自己的事情做好，把科技创新做好”。