记者 李靖恒 “中国现在是集采的市场，加入ICH（国际人用药品注册技术协调会）后世界市场也到了中国。企业在目前的竞争下也面临两大变化。在两大变化之下，我们深圳的出路何在？全国的出路何在？”

9月9日，俄罗斯工程院外籍院士张丹在深圳创新发展发表了“中国新药研发的机遇与挑战”的演讲报告，提出了上述问题。

在张丹看来，中国加入ICH给国内生物医药产业带来了深远的影响：“中国目前这个市场就是国际市场，外资原研药都进来了，数据互认了。”

新冠疫情以来，生物医药领域得到了前所未有的关注。张丹表示，疫情缩短了部分药物研发漫长的流程，也改变了这个产业的投资回报。今年上半年全球投资向生物医药急剧集中，达到历史最高点。

张丹于2020年当选俄罗斯工程科学院院士，在该次报告中，他还谈到了生物医药领域诸多其他重要议题，包括政策变化、市场状况、专利保护、新药研发等，相关内容经记者整理如下——

问题：我国生物医药领域近年来发生了哪些重大变化？

张丹：从2015年开始，2015年发了一个国务院44号文，基本上重塑了我们现在的生物药的市场。首先，当时累计消除了3.6万件IND（新药临床实验申报）和NDA（新药申报）申请批件；第二，2007年之前所有的仿药都要重新做一遍生物等药性，这产生了巨大的反响。也就是说，过去批的再来一遍，而当时我们国家仿药占了绝大多数，90%都是仿药。当时一旦查出你有造假等违规行为，3年、5年不许报药，你上了黑名单了。结果，很多企业自动撤药，国内83%的申请撤掉了。

2016年，国家改变了新药定义，以前是中国没批过的算新药，现在变成了全球都没批过的才是新药，这改变的影响是巨大的。没有改之前，一个药在欧盟批了20年，只是中国没有批，在中国就算新药。以至于当时很多全世界已经过期的仿药在中国的价格最高，因为中国还当新药。这一改把它消除了，增加了大家做新药的难度，你全球哪都没有批过才是新药，这下门槛迅速拉高。

2017年，中国加入了ICH。第一个I是“国际”的意思，C是“委员会”的意思，最关键的“H”是“和谐”，其目标是协调成员国的审评审批的技术标准一致化，临床实验、生产标准和动物实验的技术标准一致化。一致化的结果是数据互认。我们中国做的数据美国能认，美国做的中国认，还包括欧盟、日本等等，这实际上相当于生物药的WTO。

当年的“两办”发的42号文进行了系列的改革，我们新的药品管理法修法的基础就是42号文，这42号文写了36条，其中前14条讲的临床，我很少见两办文件写临床的，这看出国家高度重视。对于数据、申报、创新带来了根本性的改变。42号文和44号文奠定了中国所有的重大生物医药改变的基础。

2019年集采开始了，集采的结果是什么？不仅仅价格降了，差不多每次集采使我们生物药的市场份额消失了1千亿。

问题：目前中国生物医药市场的情形如何？

张丹：中国目前面临一个非常奇怪的市场。两大因素左右着市场，第一是集采下药物公司之间的你死我活的拼死竞争，第二是ICH条件下数据互认使外国的原研资源迅速进中国。

2016年那一年国家批了6个新药，3个国产3个进口。2017年国家第一年加入ICH，当年40个进口1个国产。2018年40个进口9个国产。2019年52个批准中也是40多个进口。2020年就是新冠疫情了。今年做得不错，差不多1：1了。

我想说的是，中国目前这个市场就是国际市场，外资原研都进来了，数据互认了。最典型的影响是两价和九价的HPV疫苗，中国加入ICH之前GSK（葛兰素史克）用了11年才把国外批准的两价疫苗在中国获得批准，因为中国不认他的海外数据。在中国它要重新做一遍一期、二期、三期试验，结果它在中国十年之后才能上市，上市之后半年内就撤了，因为九价疫苗都上市了。

九价批准的时候正好中国刚刚加入ICH，中国刚刚有一个轰动的影片叫《我不是药神》，这个情况下国家加速批准，从他申报NDA到批准8天，用的数据都是海外数据，因为数据互认了。以至于生产HPV疫苗的默克公司大吃一惊，没有想到批那么快，所以根本没有为中国生产，批完之后其实是没药的。

为什么会产生这个情况？因为中国现在是集采的市场，加上ICH产生的世界市场。企业在目前的竞争下也面临着相应的变化。这样的现象其实不是中国独有，历史上其他国家很多也经历了。我以日本为例，日本以前是1700多家企业，通过缓慢式集采（中国比较快），消减到200多家，利用ICH走向世界的大概十来家。

问题：加入ICH对新药上市带来了什么样的影响？

张丹：最早中国的招商引资的战略是首仿药，谁仿得最快谁是老大。在2016年之前，谁第一个在国内仿造成药，国家当做新药一样给数据保护，定价也比较高。

后来进化到了做新药，但是毕竟国内新药创新能力略微薄弱，所以我们当时做了一系列的是学海外创新的略加改构的药，我们叫做me-too药物。 但是咱们国家的学习能力超强，这个me-too变成了“we-too”，一堆人都能学，这下几十个上百个都可以干，一下生生把创新药做成了仿制药。

在中国加入ICH之前，那个时候海外原研药物批复进中国7年、10年进不来，要想进中国得重新做临床一期、二期、三期。加入ICH之后，药品回报率就开始迅速改变，国内的创新药开始降价打价格战。以肿瘤免疫治疗的旗舰型的产品PD1为例，现在中国的PD1价格是美国的1/20。

不过，中国也开始享受到了ICH的红利。历史上咱们国家在加入ICH之前是没有一个创新的成药进入过西方的主流市场。

中国加入ICH之后，美国认了中国的临床数据。ICH使得中国的创新药历史性地进入了美国市场。比如百济神州的泽布替尼，他的二期的数据全部来自中国，一期在美国和澳大利亚做的。还有和记黄埔的呋喹替尼，这跟百济那个不一样，百济那个药那是美国先批，美国批了7、8个月以后中国才批的。和记黄埔是中国先批然后再到美国批准。

最近中国有很多的企业在做PD1、PDL1，也就是免疫治疗，若干家企业都排队申请在美国批准上市。为什么不只考虑国内？结论是美国那儿挣钱多。首先美国立法不允许搞集采。美国的商业保险是第一大，政府保险是第二大，中国是正相反。事实上没有任何一个国家只靠政府保险就能负担所有的创新药，再富的国家都做不起，一定要商保加政府保险。美国报销一般是批准之后的第二天就报了，也就是说你在批完以后很快可以见到现钱。并且，美国批创新药的大概是世界上最有经验的药学机构，这两年来看全世界首发新药80%都在美国。

由于ICH成员国之间数据互认，可以加速评审、避免重复试验。这对企业来说，市场一下就变得很大，回报也更高，而不是一个一个国家的拼。现在我们说做创新药，你不管在深圳、北京还是上海，都不得不“胸怀祖国放眼世界”。

这个时刻我们再谈论任何的事情不能只看中国市场，特别是创新。创新药在集采情况下，在ICH来到中国的情况下，我们的出路只有国际，也只有这样才能产生第二个生物医药的“华为”。只在某一个市场单打独斗风险是非常大的。

问题：目前专利在生物医药研发中扮演着什么样的作用？

张丹：比如说，你在实验室里面发现一个活性物质，在机理上做一些阐明，做了体内体外的一些实验，然后申请专利了。差不多1万个专利批准1个药上市，1/10000。

为什么他会失败那么多？你从有专利开始，做一堆临床前的准备，然后申请IND上临床，要临床批文。然后临床一期、二期、三期。然后申请NDA上市许可，最后开始销售。也就是说从你有专利到形成销售、获得回报，时间长了去了。也就是说，大量的专利时间都花在漫长的国家规定的流程中。

所以美国搞了一个Hatch-Waxman法案 。法案说这个专利对企业非常重要，赚点钱就靠专利的独家垄断经营赚钱贴补研发。一般你批完药，专利保护就剩两三年、三四年了，还卖不出价专利就没了。所以国家决定由于国家的行政手段、国家的行政流程造成的专利时间损失，国家专利局予以补偿，这是专利补偿。补偿多少？美国有一个算法，挺复杂的。大分子补偿不超过14年（专利时长一般20年），小分子5年、7年不等。

2020年1月15号，中美贸易协议的第一部分签署，其中有一个条款是专门针对生物医药的，那个条款叫“专利链接，专利补偿，数据保护”。结果是美国的生物医药股市上扬，但是当天中国的生物医药也上涨了，因为数据互认的问题。

专利链接把专利局和药物局链接上了，现在企业报药去药监局，说我们拿一个临床号报一个上市，他要让你打一个勾：第一个勾声明说专利是我的；第二个勾表示专利不是我的，但是原专利过期了；第三个是专利不是我的，原专利没有过期，但是我保证在专利过期之前绝对不上市，我们做一下科研，绝对不上市；第四项最狠，说专利也没过期，专利我也没有，但是我准备挑战专利，证明别人的专利无效。当你把这个声明一签，药监局就把信息给了专利局，专利局通知专利持有人说有人要挑战你，准备应战。这就是专利链接制度，这个制度下你没有办法逃避，偷偷摸摸地干没戏，一切摆在桌面上。

专利到底有多大的价值？美国批一个药平均每周的销售额300万美元，这就是专利的价值。专利实际上是国家允许的垄断，因为人命关天，所以国家认可人命有那么的高价值。我们宁愿允许专利垄断经营，来吸引大家把真知灼见财力都用在生物医药里，这是社会做出的一个判断，临时给你垄断。专利补偿好像就生物医药有，没有见过什么IT补偿，其他领域的专利也没有见过补偿。

新的专利法修改了很重要的一条。如果专利早就没了怎么办？药监局给数据保护：如果你满足一定条件下即使没专利了，这样的作用机理、作用靶点、治疗的病，未来几年不批药了，即使没专利也不让新药上市了，这是数据保护，非专利保护。用这几个手段来，我们补偿了漫长流程造成的时间损失。

生物医药的申请专利漫长，1/10000的成功率，投那么多钱，现在最新的测算大概是成功一个药是26亿美元。为什么有这么多人往里投钱呢？结论是回报高，驱利的行为非常明显。

问题：新冠疫情以来新药研发发生了什么变化？ 

张丹：生物医药在新冠疫情之下，回报率达到了从来没有见过的高峰。以前，从第一次临床到上市批准，这个时间段大概有6到8年不等。而且这段时间你赚不到一分钱，要不断地投钱，几个亿、几十个亿不断往里投。新冠疫情后出现了非常奇妙的变化，从临床到上市，由7年变成了7个月，那这个回报算起来简直是不可同日而语，不是10倍的关系，是几十倍的改变。

在新冠疫情期间，包含中国在内的主要国家都说紧急情况下可以抄近道。看得见的手和看不见的手同时在启动，加速这个行业新技术的应用，对新疾病进行解读和攻克。

新冠疫情期间，中国公布的网上能够查出来的、正在进行的新冠相关的临床实验大概5、6百个，绝大部分都是未经药监局批准的由医生发起的临床实验，叫做IIT实验。药监局也批了一些，药监局批的是IND实验。

不过，现在必须面向世界，最好是我们的产品在各个国家都能卖。这样的话，集采造成的暂时市场的缩减，能在全球方面得到补偿。从临床一期就要考虑有没有可能多国多中心，而不是只在一个国家，一个机构来做临床实验。这样才能加速产品在多国的认可。

ICH专门制定了 “疫时期指南”，就是鼓励大家从早期就全球化，我注意到我们绝大部分企业都没有做到。我们好不容易搞了一个新药，从起步这一霎那就落后了。事实上我们国家在新冠疫情期间有很多，无论是中药、西药都做了很多的尝试，有些是有临床效果的，只是我们没有规范地按照ICH标准进行深思熟虑地设计。

问题：以深圳市为例，深圳在发展生物方面能做些什么？

张丹：第一，充分利用深圳先行先试的制度优势，在深圳率先进行多人种研究。大家如果认可国际化这个事，最好是帮着国内用最低的成本进入国际市场，而不是逼着企业全世界跑。

第二，利用深圳区位优势，在周边国家和地区搞一个协调组织联盟，先推行数据互认。国家已经开了这个口子，就是香港、澳门使用我们批准的产品，进入广东九个城市。其中香港澳门他们建的分支机构等能够扩大。扩大是说不光是他进咱们这儿，咱们能够进入到他那儿去，加速我们的产业走向国际。

第三是人才培育方面。最佳的人才不都是华人，而事实上从全球来看也不主要是华人。我们现在一说人才引进，都是引进会讲华语的，如果我们去美国去报药、卖药，你怎么可能让华人作为主打，华人在那里是少数派。所以走向世界，就要把人才准备好。我们深圳有没有一个人才的平台？使我们的企业很容易在深圳就能够找到这些国际的专家、讲更多语言的人才。