记者 瞿依贤 国家药监局药品审评中心（下称药审中心/CDE）7月初发布通知，就《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》公开征求意见，为期1个月。

王俊山是一位CRO（合同研发组织）公司的高管，他供职的公司组织业务部门研读了上述《指导原则》，并向药审中心反馈了5条意见，主要针对的条目是在对照试验中“当有最佳支持治疗（Best Support Care，BSC）时，应优选BSC作为对照，而非安慰剂”。王俊山公司反馈的意见是，最佳支持治疗的措辞应该更严谨，应该改为有充分证据论证的最佳支持治疗。

“优选BSC作为对照，而非安慰剂”也直接引发业内“大地震”，业内普遍认为，这打击了部分不够创新的“创新药”。

《指导原则》公布后3天内，国内生物制药企业尤其是创新药企，以及一众CRO公司的股价持续重挫，龙头股更是领跌。

药审中心这一《指导原则》释放的信号是，药物研发要以患者需求为核心，以临床价值为导向。更直白一些说，如果某个适应症有最佳支持治疗，新上市的药物跟其做“头对头”PK，数据更优才能上市；同靶点药物如果药效还相当，没必要立项挤占临床试验资源了。

尽管只是建议而非规定，但市场已经生变。

王俊山告诉，过去一个月，他们公司所服务的项目中，有10个项目药企客户已经决定考虑优化或直接放弃研发，这10个项目包括传统的靶向药物、抗凝血药物，还有骨科药物等。

“他们现在不约而同要考虑进一步的开发策略，国内一些企业的研发基础并不是很深厚，临床前研究做的相对是较少，因为他们想的就是找最主流的、有对标的产品，照着它做一遍，但是到底有没有优势可能并没有体现。如果别的适应症也没有做，完全对标已上市的产品，这个时候你再去往下做的话，就会面临很大的风险，尤其是进入三期临床试验，（购买对照组的BSC药物）费用非常高。”王俊山说，现在很多企业已经在犹豫，有的项目终止了，有的要变更开发方向，比如考虑联合疗法，或者要换新的适应症。

Me-too药物

受《指导原则》影响最大的是me-too类药物。

所谓me-too、me-better药物，是指仿照原研药、但稍微改变原研药的化学结构，也具有知识产权，me-too是指其药效和同类突破性药物相当，me-better是指其药效优于同类突破性药物。相应的，first-in-class和best-in-class分别指代的是同类首创和同类最优药物。

从2015年药政改革以来，国内创新药行业发展迅猛，资源投入最为集中的领域就是肿瘤。因起步较晚，国内药企研发基础不强，me-too看似就成了性价比最高的选择，这也直接导致赛道拥挤。

比如曾经风头无两的PD-1（L1）。7月5日，乐普生物的PD-1普特利单抗的新药上市申请获国家药监局受理，这是第9款申报上市的国产PD-1。而更早的6月，国内已经上市的PD-1（L1）中，包括信达生物、恒瑞医药、百济神州、默沙东以及罗氏的相关产品，均获批了新的适应症，先入局者已经转向大癌种适应症的竞争。

“在干预性的临床试验中，在未撤回知情同意书的情况下，受试者须严格遵照试验方案接受治疗，而无法自由选择治疗药物/方案，因此应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，而不应为提高临床试验成功率和试验效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。”药审中心表示，新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。

按照《指导原则》，现在的PD-1还想上市，若针对的适应症是已经有PD-1上市在临床治疗的，需要做“头对头”研究，即对照组为已上市的PD-1药物，实验组与其直接PK。

这种方式下，药企要购买PK药物，不仅花费巨大，而且风险很高。

比如百济神州的泽布替尼，在和伊布替尼的“头对头”试验中，仅购买原研药就产生了很大的花费。

国内某头部制药企业研发负责人宋远方对表示，药企从决定做一个项目，到最后一个药成功上市，通常需要10年。按照《指导原则》，开始三期的时候first-in-class还没上市，三期开展中，first-in-class已经上市了，那最后上市时间可能晚两三年，这是不要做头对头的情况。“但是你晚五六年的话，必然要做‘头对头’的比较，如果有充分信心，你做个me-better或best-in-class也可以。但是风险是很大的，你怎么知道数据一定PK得过对方呢？”

百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来此前接受采访时表示，PD-1以前在国内开展临床试验，一线肺癌原来的治疗方案是化疗，那么临床试验可以将化疗作为对照组，试验组是化疗加PD-1，以证明加上PD-1比单纯的化疗更好。现在如果还用化疗作为对照组，很可能就没办法入组病人了，因为一线治疗已经在用PD-1了，如果病人参加试验反而有50%的概率入组到纯化疗，很可能就没有意愿参加试验了。

王俊山是另一家CRO公司临床中心的负责人，他工作的公司一年大概有几百个项目，其中从头负责到尾的大概几十个，原来肿瘤药大概占80%，现在大概占50%~60%。

新文件是否会影响此后me-too类药物的上市，从而减少相应的研发、立项，进而直接减少CRO、CMO（合同生产业务组织）、CDMO（合同研发与生产业务组织）这些承包临床试验公司可获得的订单？

宋远方的回答是，已经在做临床试验、在审评审批中的项目，即便是me-too也不会受影响，因为不管是做临床试验还是提交申报上市资料，每一步都是跟药审中心沟通了的。

并且他认为，不管是me-better还是best-in-class，最开始的化合物结构也是按照me-too的路径做出来的，只是最后的三期临床数据非常突出，那才成为了me-better和best-in-class，这是过程和结果的问题。只是原来结果是me-too也能上市，现在结果是me-too就不会获批了，过程中间企业就放弃了。

作为CRO公司代表，李阳和王俊山的感受则更为直接，已经有一些客户在担心，即便做了三期、达到主要终点，药审中心在审评时或许还是会参照最近的《指导原则》。

因为市场太过关切，多家上市CRO公司在投资者互动平台回复新文件相关问题。康龙化成表示，目前的业务仍以海外客户为主，绝大部分的客户项目的目标均是研发出在全球范围内有临床价值的新药。泰格医药则表示，近年来国家政策始终在强调新药的临床价值，鼓励创新药公司提升创新的质量，作为CRO公司一直谨慎选择客户与项目，希望能助力更多有临床价值的药物研究。

研发要更理性

在制药界，一款药的疗效在同类药物中是更好还是最好，要看的是临床试验数据。而临床试验只是药物研发的一部分。

宋远方掌管公司研发业务多年，他说完整的药物研发过程，第一步往往是看文献，通常是国际上最前沿的科学期刊发表的最新论文，科研机构通过做基础科学找到一个靶点可以在某种疾病当中起到什么样的作用，药企根据自己研发布局，选择相应的靶点开发化合物。

从开始开发化合物，到临床前验证可以有成药性，再用化合物去申请临床试验批件（IND），这个过程需要1年半到2年，此后才是一期临床、二期临床、三期临床，这之间不仅需要药企投入资金、人力、物力，也需要有足够的愿意参加临床试验的受试者。

因为同质化的创新多，同一个赛道非常拥挤，导致临床试验资源也出现了紧张的局面，这可能会导致一个恶性循环：低水平的所谓创新药招揽了大量患者资源，更高水平的创新药则招不到患者资源，这是对临床试验资源的极大浪费。

2020年，CDE受理I类新药超过500个，其中首次注册申报的超过160个，远超过去三年，这会加剧国内临床试验资源紧张的形势。

同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进在7月的一场行业会议指出，药审中心将出台的政策，是为了防止不良的资本、CRO和药企联手挖“2030健康中国”的“墙脚”，“政府层面应该站在更高的角度做顶层设计，制定一些法规或指导原则。只有让医药行业走上健康的发展道路, ‘2030健康中国’的理想才能够早日实现。”

除了PD-1，CAR-T细胞治疗产品和Claudin18.2都是肿瘤药物中药企扎堆研发的品类，中国以CD19为靶点的CAR-T临床试验占全部CAR-T临床试验比例超过40%，Claudin18.2正在开发的、已经在做临床的和正准备申报的企业将近18家。另外，FGFR、TIGIT、CD20甚至各种各样的双抗等都成为制药企业扎堆的靶点。

公开数据显示，近年来批准的新药临床试验中，肿瘤项目超过一半，加上《“健康中国2030”规划纲要》明确要提高肿瘤患者5年生存率，肿瘤药物一直是近几年的研发热点。

李阳告诉，肿瘤药物开发要以临床价值为导向不是一个新说法，只是临床需求、医学需求在近几年有点偏了方向，成了资本需求，资本看到多大市场，然后按照资本的想法去布局。去年行业里有个新词叫fast-follow，其实就是“你在做，我看看你行不行，你行我就赶紧去追”。

“有的时候，我们做临床的也会发现有些厂家的有些产品，真是在浪费我们有限的资源，也是浪费资本。CDE出这种政策是在正本清源，他们想要真正的创新药，大家不要过多的去‘仿’。”李阳表示。

文件出来后，业内不乏讨论，有人把me-too称为“伪创新”。在宋远方看来，这并不恰当，因为就算是me-too，也是做出了自己的化合物，有自己的知识产权，这个过程并不容易。他认为更恰当的说法是，“me-too”是没有价值的创新，药审中心的文件鼓励的是有价值的创新。

李进所说的资本+CRO模式，今年也引起了监管层的关注，证监会4月发布了修改《科创属性评价指引(试行)》的决定，针对研发投入、研发人员、发明专利和主营业务收入等提出了相关新规定，归结起来就是要有真正的科技创新。

跟国际接轨

作为行业头部企业，文件公布后宋远方所在的公司第一时间收到了填写反馈意见的表格，他们同样组织了相关员工研读并反馈意见。

不过对于公司股价暴跌好几天，他很纳闷：无论是用BSC作为对照药，还是以临床价值为导向，这都不是新词，为什么市场会如此过度反应？

不是新词是指，2015年国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（业内称为44号文）明确指出：鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评；对创新药临床试验申请，重点审查临床价值和受试者保护等内容。

包括药企研发负责人、CRO公司高管在内的多位受访者均向表示，药政改革以来，CDE一直在倡导原始创新，新的文件也是要从研发这个“源头”开始，让国内医药企业跟国际接轨。

2020年11月，国际人用药品注册技术协调会2020年11月通过了以患者为核心的药物研发（patient focused drugdevelopment，PFDD）议题文件。2017 年，美国食品药品监督管理局也发布了以患者为核心的药物研发指导原则的制定计划，共计划发布四项指南，旨在促进和使用科学方法，收集和使用有意义的患者反馈，以便更好地为医疗产品开发和监管决策提供信息。

CDE认为，目前中国肿瘤药物研发处于快速发展阶段；新的治疗手段进一步延长了肿瘤患者的生存期，恶性肿瘤呈现慢病化趋势，这使得肿瘤患者对于药物的安全性、治疗体验和生存质量，以及肿瘤受试者在临床试验中的体验都有了更高的期望。

“以患者为核心的抗肿瘤药物研发的理念，不仅仅体现在对患者的需求、反馈、信息的收集、分析和方法学的完善，而是从确定研发方向，到开展临床试验，都应贯彻以临床需求为导向的理念，开展以患者为核心的药物研发，从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。”CDE表示。

CDE文件发布后，淋巴瘤病友组织“淋巴瘤之家”创始人顾洪飞在朋友圈说，“倾听患者声音”一节看得他热泪盈眶，希望以后药企申报临床都把倾听患者声音作为必备材料。

东吴证券认为，当前中国正在从fast-follow向first-in-class转型，《指导原则》的发布让行业转型额阵痛期提早来临，更有益于创新环境的改变，倒逼药企加速创新。

中国科学院院士、“新药创制专项”技术副总师陈凯先曾对表示，中国现在的创新还是处在“模仿创新（me-too/me-better）”的阶段，“原始创新（first-in-class）”的成果还很缺乏，希望中国的创新药物研究能够实现新的跨越，开辟出“从0到1”的新赛道。

（应受访者要求，王俊山、李阳、宋远方为化名）